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PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT FOR CYSTIC FIBROSIS

Foreign code F180009483
File No. KG0186-WO01,(S2017-0529-N0)
Posted date Sep 25, 2018
Country WIPO
International application number 2018JP009524
International publication number WO 2018168777
Date of international filing Mar 12, 2018
Date of international publication Sep 20, 2018
Priority data
  • P2017-047626 (Mar 13, 2017) JP
Title PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT FOR CYSTIC FIBROSIS
Abstract Provided are a method whereby cystic fibrosis can be prevented or treated by inhibiting a mechanism in which ΔF508 CFTR expressed in the plasma membrane is ubiquitinated by a plasma membrane quality control system and then subjected to endocytosis followed by lysosomal degradation, etc. More specifically, provided are: a prophylactic or therapeutic agent for cystic fibrosis which comprises a specific polypeptide or nucleic acid; and a method for screening a prophylactic or therapeutic agent for cystic fibrosis, said method comprising the following step (1) or (2). (1) A step for measuring an interaction between CFTR having a mutation of lacking phenylalanine at the 508-position or a peptide fragment containing the aforesaid mutation and RFFL or a peptide fragment containing a fragment thereof. (2) A step for measuring the ubiquitin ligase activity of RFFL.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Cystic fibrosis (Cystic Fibrosis, CF) a high frequency white races to chronic obstructive pulmonary disease is recessive genetic diseases and the main features. 7 Million people world CF present in the patient, rather than fundamental therapy, many patients death by age 40. CF is caused by chlorine ion channel expression in epithelial cells (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) gene mutation. CF is found in the majority of the variant Δ F508 CFTR (CFTR in the amino acid sequence the phenylalanine at position 508 are deleted) is transferred, the translation is normal, in order to cause abnormality in the three-dimensional structure of protein, ubiquitin to undergo quality control mechanism in the endoplasmic reticulum. As a result, the degradation of the proteasome variants Δ F508 CFTR, cannot be expressed in the plasma membrane.
In addition, have been developed as a therapeutic CF CFTR collector, part of the expression and the plasma membrane ion channel function Δ F508 CFTR chlorine is improved, the clinical treatment effect is insufficient. The collector or the like is expressed in the plasma membrane Δ F508 CFTR, the plasma membrane by the quality control mechanism to quickly undergo ubiquitination, after endocytosis, sometimes the lysosomal degradation.
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲
[請求項1]
被験物質が適用された系において、
(1)508番目のフェニルアラニンが欠失した変異を有するCFTR又は当該変異を含むペプチドフラグメントとRFFL又はその断片を含むペプチドフラグメントとの相互作用を測定する工程を含むか、あるいは
(2)RFFLのユビキチンリガーゼ活性を測定する工程を含む、
嚢胞性線維症予防又は治療剤のスクリーニング方法。
[請求項2]
508番目のフェニルアラニンが欠失した変異を有するCFTRが、以下の(i-1a)又は(i-2a)に記載のCFTRである、請求項1に記載の方法。
(i-1a):配列番号1のアミノ酸配列において、508番目のフェニルアラニンが欠失したアミノ酸配列からなる、CFTR
(i-2a):(i-1a)のCFTRのアミノ酸配列において、前記508番目のフェニルアラニンの欠失が維持された状態で、1又は2以上のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつRFFLと相互作用可能な、CFTR
[請求項3]
CFTRの508番目のフェニルアラニンが欠失した変異を含むペプチドフラグメントが、以下の(i-1b)、(i-2b)又は(i-3b)に記載のポリペプチドである、請求項1又は2に記載の方法。
(i-1b):配列番号2のアミノ酸配列において、76番目のフェニルアラニンが欠失したアミノ酸配列からなる、ポリペプチド
(i-2b):(i-1b)のポリペプチドのアミノ酸配列において、前記76番目のフェニルアラニンの欠失が維持された状態で、1又は2以上のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつRFFLと相互作用可能な、ポリペプチド
(i-3b):(i-1b)又は(i-2b)のポリペプチドのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列からなる、ポリペプチド
[請求項4]
工程(1)におけるRFFLが、以下の(ii-1a)又は(ii-2a)に記載のRFFLである、請求項1~3のいずれかに記載の方法。
(ii-1a):配列番号3のアミノ酸配列からなるRFFL
(ii-2a):(ii-1a)のRFFLのアミノ酸配列において、1又は2以上のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ(i-1a)配列番号1のアミノ酸配列において、508番目のフェニルアラニンが欠失したアミノ酸配列からなるCFTRと相互作用可能な、RFFL
[請求項5]
RFFLの断片を含むペプチドフラグメントが、(ii-1b)、(ii-2b)又は(ii-3b)に記載のポリペプチドである、請求項1~4のいずれかに記載の方法。
(ii-1b):配列番号3のアミノ酸配列において、2~43番目のアミノ酸配列が維持された状態で、1又は2以上のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列からなるポリペプチド
(ii-2b):(ii-1b)のポリペプチドのアミノ酸配列において、1又は2以上のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ(i-1a)配列番号1のアミノ酸配列において、508番目のフェニルアラニンが欠失したアミノ酸配列からなるCFTRと相互作用可能な、ポリペプチド
(ii-3b):(ii-1b)又は(ii-2b)のポリペプチドのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列からなる、ポリペプチド
[請求項6]
工程(2)におけるRFFLが、以下の(ii-1c)又は(ii-2c)に記載のRFFLである、請求項1~5のいずれかに記載の方法。
(ii-1c):配列番号3のアミノ酸配列からなるRFFL
(ii-2c):(ii-1c)のRFFLのアミノ酸配列において、1又は2以上のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつユビキチンリガーゼ活性を有する、RFFL
[請求項7]
508番目のフェニルアラニンが欠失した変異を有するCFTR又は当該変異を含むペプチドフラグメント、あるいはRFFL又はその断片を含むペプチドフラグメント、あるいはこれらのポリペプチドからなる群より選択される少なくとも1種のポリペプチドをコードする核酸が組み込まれた発現ベクター、を含有する、嚢胞性線維症予防又は治療剤。
[請求項8]
(i-1a):配列番号1のアミノ酸配列において、508番目のフェニルアラニンが欠失したアミノ酸配列からなる、CFTR、
(i-2a):(i-1a)のCFTRのアミノ酸配列において、前記508番目のフェニルアラニンの欠失が維持された状態で、1又は2以上のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつRFFLと相互作用可能な、CFTR、
(i-1b):配列番号2のアミノ酸配列において、76番目のフェニルアラニンが欠失したアミノ酸配列からなる、ポリペプチド、
(i-2b):(i-1b)のポリペプチドのアミノ酸配列において、前記76番目のフェニルアラニンの欠失が維持された状態で、1又は2以上のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつRFFLと相互作用可能な、ポリペプチド、
(i-3b):(i-1b)又は(i-2b)のポリペプチドのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列からなる、ポリペプチド、
(ii-1a):配列番号3のアミノ酸配列からなるRFFL、
(ii-2a):(ii-1a)のRFFLのアミノ酸配列において、1又は2以上のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ(i-1a)配列番号1のアミノ酸配列において、508番目のフェニルアラニンが欠失したアミノ酸配列からなるCFTRと相互作用可能な、RFFL、
(ii-1b):配列番号3のアミノ酸配列において、1~44番目のアミノ酸配列が維持された状態で、1又は2以上のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列からなるポリペプチド、
(ii-2b):(ii-1b)のポリペプチドのアミノ酸配列において、1又は2以上のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列からなり、かつ(i-1a)配列番号1のアミノ酸配列において、508番目のフェニルアラニンが欠失したアミノ酸配列からなるCFTRと相互作用可能な、ポリペプチド、及び
(ii-3b):(ii-1b)又は(ii-2b)のポリペプチドのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列からなる、ポリペプチド、並びに、
これらのポリペプチドからなる群より選択される少なくとも1種のポリペプチドがコードされた核酸が組み込まれた発現ベクター、
からなる群より選択される少なくとも1種を含有する、請求項7に記載の嚢胞性線維症予防又は治療剤。
[請求項9]
RFFL又はその断片を含むペプチドフラグメントをコードする核酸と相補的な核酸、あるいは当該相補的な核酸を備えた核酸又はその断片、あるいはこれらの核酸及びその断片からなる群より選択される少なくとも1種の核酸を細胞内に供与できる核酸供与体を含有する、嚢胞性線維症予防又は治療剤。
[請求項10]
(I):配列番号3のアミノ酸配列からなるRFFLをコードする核酸と相補的な核酸、
(II):(I)の核酸の塩基配列と配列同一性が80%以上の塩基配列からなり、かつRFFLの発現を抑制する核酸、
(III):(I)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつRFFLの発現を抑制する核酸、
(I-ds):配列番号3のアミノ酸配列からなるRFFLをコードする核酸と、当該核酸と相補的な核酸とからなる、二重鎖核酸又はその断片、
(II-ds):(I)の核酸の塩基配列と配列同一性が80%以上の塩基配列からなる核酸と、当該核酸と相補的な核酸とからなり、かつRFFLの発現を抑制する二重鎖核酸又はその断片、
(III-ds):(I)の核酸とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸と、当該核酸と相補的な核酸とからなり、かつRFFLの発現を抑制する二重鎖核酸又はその断片、及び
(IV-ds):分子内アニーリングにより、(I-ds)、(II-ds)、又は(III-ds)の二重鎖核酸又はその断片を構成する核酸、並びに
これらの核酸及びその断片からなる群より選択される少なくとも1種の核酸を細胞内に供与できる核酸供与体
からなる群より選択される少なくとも1種を含有する、請求項9に記載の嚢胞性線維症予防又は治療剤。
[請求項11]
RFFLを認識する抗体又はその断片を含有する、嚢胞性線維症予防又は治療剤。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • KWANSEI GAKUIN EDUCATIONAL FOUNDATION
  • Inventor
  • OKIYONEDA, Tsukasa
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DJ DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JO JP KE KG KH KN KP KR KW KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
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