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NUCLEOSIDE DERIVATIVE AND USE THEREFOR commons

Foreign code F180009510
File No. (GI-H28-25),S2017-0195-C0
Posted date Nov 2, 2018
Country WIPO
International application number 2017JP044995
International publication number WO 2018110678
Date of international filing Dec 14, 2017
Date of international publication Jun 21, 2018
Priority data
  • P2016-244916 (Dec 16, 2016) JP
Title NUCLEOSIDE DERIVATIVE AND USE THEREFOR commons
Abstract [Problem] To provide a nucleoside that is more practical for RNA pharmaceuticals and other applications and a use therefor.
[Solution] A nucleoside derivative indicated by formula (1) or (2) or a salt thereof. (In formula (1), R1 indicates a hydrogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyl group having a hydrogen atom substituted by an alkyl group or an alkenyl group, or a protected group. In formula (2), X indicates a halogen atom. In formulas (1) and (2), R2 and R4 can be the same or different and indicate a hydrogen atom, a protecting group for a hydroxyl group, a phosphate group, a protected phosphate group, or –P(=0)nR5R6 (n indicates 0 or 1 and R5 and R6 can be the same or different and indicate either a hydrogen atom, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a thiol group, a protected thiol group, a lower alkoxy group, a cyano lower alkoxy group, an amino group, or a substituted amino group. When n is 1, however, R5 and R6 are never both hydrogen atoms.) R3 indicates NHR7 having a linking group for each (R7 indicating a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, or a protecting group for an amino group), an azide group, an amidino group, or a guanidino group. B indicates a purine-9-yl group, a 2-oxo-pyrimidin-1-yl group, a substituted purine-9-il group, or a substituted 2-oxo-pyrimidin-1-yl group.)
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Including cancer, gene mutation or gene expression caused by disease or abnormality associated with the known multiple.RNA such as siRNA gene to inhibit expression of the medicament, which is useful for such diseases, said to have excellent pharmaceutical potential.
On the other hand, such as siRNA is, the cell membrane is difficult, prone to degradation by nucleases problem.Further, target selectivity is high, it is difficult to selective transport of the target tissue in a problem.In order to improve this point, such as lipid nanoparticles (LNP) has been studied is the carrier for delivery.In addition, RNA ribose oxycarbonylaminomethyl group is introduced into the modified such as to attempt has also been performed (non-patent document 1-4).
However, in spite of such attempts, even more improvement of the effectiveness of a medicament for the RNA is demanded.Carrier for delivery is also insufficient in various points in addition, also by the modification of such RNA, a sufficient cell membrane permeability, ribonuclease-resistant and the target tissue can be delivered is not met.For this reason, even in the state, such as siRNA that exhibit an excellent pharmaceutical in the original are not.
Is described herein, such as pharmaceutical RNA to be applied to practical use and to provide a nucleoside, and the purpose.
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲
[請求項1]
 以下の式(1)又は(2)で表される、ヌクレオシド誘導体又はその塩。
[化18]
(式(1)中、R 1は、水素原子、水酸基、水素原子がアルキル基又はアルケニル基で置換された水酸基又は保護された基を表し、式(2)中、Xは、ハロゲン原子を表す。式(1)及び式(2)中、R 2及びR 4は互いに同一又は異なっていてもよく、水素原子、水酸基の保護基、リン酸基、保護されたリン酸基、又は-P(=O) nR 5R 6(nは0又は1を示し、R 5及びR 6は、互いに同一又は異なっていてもよく、水素原子、水酸基、保護された水酸基、メルカプト基、保護されたメルカプト基、低級アルコキシ基、シアノ低級アルコキシ基、アミノ基、又は置換されたアミノ基のいずれかを示す。ただし、nが1のときには、R 5及びR 6が共に水素原子となることはない。)を示し、R 3は、それぞれ連結基を有するNHR 7(R 7は、水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアミノ基の保護基を表す。ただし、R 7が、水素原子のとき、連結基は、炭素数2以上のあアルキレン基である。)、アジド基、アミジノ基又はグアニジノ基を表し、Bは、プリン-9-イル基、2-オキソ-ピリミジン-1-イル基、置換プリン-9-イル基、又は置換2-オキソ-ピリミジン-1-イル基のいずれかを表す。)
[請求項2]
 前記式(1)及び式(2)中、R 7は水素原子を表すか又はR 3は前記連結基を有するグアニジノ基を表す、請求項1に記載のヌクレオシド誘導体又はその塩。
[請求項3]
 前記式(1)及び式(2)中、R 3の前記連結基は、炭素数2以上6以下のアルキレン基を表す、請求項1又は2に記載のヌクレオシド誘導体又はその塩。
[請求項4]
 前記式(1)及び式(2)中、R 3の前記連結基は、炭素数2以上6以下のアルキレン基を表し、R 7は水素原子を表す、請求項1~3のいずれかに記載のヌクレオシド誘導体又はその塩。
[請求項5]
 請求項1~4のいずれかに記載のヌクレオシド誘導体を含む、オリゴヌクレオチドに対する細胞膜透過性付与剤。
[請求項6]
 請求項1~4のいずれかに記載のヌクレオシド誘導体を含む、オリゴヌクレオチドに対するリボヌクレアーゼ耐性付与剤。
[請求項7]
 以下の式(3)及び式(4)からなる群から選択される部分構造を少なくとも1個備える、オリゴヌクレオチド誘導体又はその塩。
[化19]
(式(3)中、R 1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、水素原子がアルキル基又はアルケニル基で置換された水酸基又は保護された水酸基を表し、式(4)中、Xは、ハロゲン原子を表す。式(3)及び式(4)中、R 3は、それぞれ連結基を有するNHR 7(R 7は、水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアミノ基の保護基を表す。ただし、R 7が、水素原子のとき、連結基は、炭素数2以上のアルキレン基である。)、アジド基、アミジノ基又はグアニジノ基を表し、Bは、プリン-9-イル基、2-オキソ-ピリミジン-1-イル基、置換プリン-9-イル基、又は置換2-オキソ-ピリミジン-1-イル基のいずれかを表す。)
[請求項8]
 前記部分構造を少なくとも2個備える、請求項7に記載のオリゴヌクレオチド誘導体又はその塩。
[請求項9]
 前記部分構造を少なくとも3個備えており、前記オリゴヌクレオチドを5’末端側、中央部及び3’末端側に備える、請求項7又は8に記載のオリゴヌクレオチド誘導体又はその塩。
[請求項10]
 )前記部分構造を少なくとも6個備える、請求項7~9のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド誘導体又はその塩。
[請求項11]
 前記オリゴヌクレオチドは、オリゴリボヌクレオチドである、請求項7~10のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド誘導体又はその塩。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • GIFU UNIVERSITY
  • Inventor
  • UENO Yoshihito
IPC(International Patent Classification)
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