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NOVEL SUPRAMOLECULAR COMPOUND meetings

Foreign code F180009564
File No. S2017-0483-C0
Posted date Nov 5, 2018
Country WIPO
International application number 2018JP008991
International publication number WO 2018164225
Date of international filing Mar 8, 2018
Date of international publication Sep 13, 2018
Priority data
  • P2017-045352 (Mar 9, 2017) JP
Title NOVEL SUPRAMOLECULAR COMPOUND meetings
Abstract The purpose of the present invention is to provide a catenane containing β-cyclodextrin or a derivative thereof, and to provide a method for producing this catenane. The present invention provides a catenane that contains a compound represented by general formula (I) and a compound represented by general formula (II), wherein the compound represented by general formula (II) passes in a skewer-like configuration through the opening of the compound represented by general formula (I). The present invention also provides a method for producing this catenane.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
In recent years, cyclic sugar malto cyclodextrin (CyD) and its derivatives, and lipid components of cancer cells by interacting with, various types of cancer for the type of anti-tumor activity have been reported.Grosse et al. for example, methyl β-CyD(M-β-CyD) derived from human breast cancer xenograft mouse administered intraperitoneally to a cell MCF7 and, is higher than the anti-tumor activity of doxorubicin was reported (Non-Patent Document 1).In addition, is Yokoo et al., hydroxypropyl (HP-β-CyD) β-CyD intraperitoneal administration, human chronic myelogenous leukemia-derived BaF3/BCR-ABL cell transplantation to a mouse, showing the effect of the anti-leukemia, the survival rate and to significantly increase the apparent (non-patent document 2).Further, the present inventors, (10-100 mg/kg) tumor M-β-CyD be administered, large intestine cancer cells derived from mouse to mouse allograft Colon-26, superior anti-tumor activity was determined.These reports, the anti-cancer agent CyDs additive formulation and suggest interesting finding and, in the development of new anti-cancer agent is a paradigm shift has been expected.However, the selectivity is low and thus the tumor CyDs these, together with the necessary high dose, concern about side effects.
Heretofore, the CyD as a component, such as rotaxane or a daisy chain of a variety of super-molecule has been synthesized, the synthesis of the catenane CyD said that it is difficult (Non-Patent Document 3), which is an example report of the catenane CyD very little.This is, in a state of penetrating in the molecule, binding both ends of the molecular axis (cyclization reaction) can be considered to be because it has a (non-patent document 4).Catenane CyD is reported up to now, the number of 1 or 2 and through the CyD, the number of 3 or more from the CyD configured to report the synthesis of the catenane, only the non-patent document 5.In non-patent document 5, the end cap and the anthracene molecule is irradiated with light of the polyrotaxane α-CyD, dimerization reaction of anthracene by cyclization of the polyrotaxane, attempting preparation.However, the physical properties of the polyrotaxane obtained in this way and almost the same, and from the other, isolated difficult only.Therefore, in non-patent document 5, only the formation of the inferred , is isolated and does not reach to the measurement of the properties, virtually CyD report is not successfully synthesized.
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲
[請求項1]
 一般式(I)
[化1]
(式中、R 2及びR 3はそれぞれ独立して、H、C 1- 6アルキル基、又はヒドロキシC 1- 6アルキル基を表し、R 1はそれぞれ独立して、OR 4、トシル基、ナフタレンスルホニル基、メチレンスルホニル基、アジ基、カルボキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ここでR 4は、H、置換基を有していてもよいC 1- 6アルキル基、C 2- 6アルキニル基、又はグリコシル基を表し、mは2又は3である)で表される化合物、及び一般式(II)
[化2]
(式中、xは2以上の整数を表し、n個のxはそれぞれ同一又は異なっていてもよく;yは2以上の整数を表し、n個のyはそれぞれ同一又は異なっていてもよく;zは2以上の整数を表し、n個のzはそれぞれ同一又は異なっていてもよく;nは1以上の整数を表し、L 1、L 2はリンカーを表し、L 1は、以下の式:
[化3]
(式中、qは、1~100の整数を表す)
からなる群より選ばれるいずれかを表し、L 2は、以下の式:
[化4]
(式中、qは、1~100の整数を表す)
からなる群より選ばれるいずれかを表す)(ここで、上記L 1とL 2におけるqは、それぞれ独立であり、互いに異なっていても同じでもよい)で表される化合物を含むカテナンであって、一般式(II)で表される化合物が、該一般式(I)で表される化合物の開口部に串刺し状に貫通しているカテナン。
[請求項2]
 一般式(I)で表される化合物を3個以上含み、一般式(II)においてn個のyの総和が6以上である、請求項1に記載のカテナン。
[請求項3]
 一般式(I)で表される化合物を10個以上含む、請求項1に記載のカテナン。
[請求項4]
 一般式(I)で表される化合物のR 2及びR 3がそれぞれHである、請求項1~3のいずれか一つに記載のカテナン。
[請求項5]
 一般式(I)で表される化合物のR 1がOHである、請求項4に記載のカテナン。
[請求項6]
 xが5以上の整数であり、zが5以上の整数である、請求項1~5のいずれかに記載のカテナン。
[請求項7]
 xが10以上の整数であり、zが10以上の整数であり、yが20以上の整数である、請求項1~5のいずれか一つに記載のカテナン。
[請求項8]
 シクロデキストリン及びポリエチレングリコール(PEG)-ポリプロピレングリコール(PPG)-ポリエチレングリコール(PEG)鎖を含むカテナンであって、該PEG-PPG-PEG鎖は、該シクロデキストリンの開口部に串刺し状に貫通し、かつ、該PEG-PPG-PEG鎖の両端がジスルフィド結合により結合しているカテナン、
ここで、該シクロデキストリンは、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン及びそれらの誘導体からなる群より選ばれるシクロデキストリンであって、その数は3個以上1000個以下であり、該PEG-PPG-PEG鎖の分子量は、PEG部分が、それぞれ90以上22000以下であり、PPG部分が、350以上58000以下である、ここで、PEG部分の分子量は同じであっても異なってもよい。
[請求項9]
 前記シクロデキストリンの数が、10個以上100個以下であり、前記EG-PPG-PEG鎖の分子量が、PEG部分が、それぞれ220以上4400以下であり、PPG部分が1200以上5800以下である、請求項8に記載のカテナン。
[請求項10]
 前記シクロデキストリンが、β-シクロデキストリン又はγ-シクロデキストリンである、請求項8又は9に記載のカテナン。
[請求項11]
 擬ロタキサンと、チオール酸化剤とを反応させることを含む、請求項1~7のいずれかに記載のカテナンの製造方法であって、該擬ロタキサンが、一般式(III)
[化5]
(式中、xは2以上の整数を表し、n個のxはそれぞれ同一又は異なっていてもよく;yは2以上の整数を表し、n個のyはそれぞれ同一又は異なっていてもよく;zは2以上の整数を表し、n個のzはそれぞれ同一又は異なっていてもよく;nが1以上の整数を表し、L 1、L 2はリンカーを表し、L 1は、以下の式:
[化6]
(式中、qは、1~100の整数を表す)
からなる群より選ばれるいずれかを表し、L 2は、以下の式:
[化7]
(式中、qは、1~100の整数を表す)
からなる群より選ばれるいずれかを表す)(ここで、上記L 1とL 2におけるqは、それぞれ独立であり、互いに異なっていても同じでもよい)で表される化合物が一般式(I)
[化6]
(式中、R 2及びR 3はそれぞれ独立してH、C 1- 6アルキル基、又はヒドロキシC 1- 6アルキル基を表し、R 1はそれぞれ独立して、OR 4、トシル基、ナフタレンスルホニル基、メチレンスルホニル基、アジ基、カルボキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ここでR 4は、H、置換基を有していてもよいC 1- 6アルキル基、C 2- 6アルキニル基、又はグリコシル基を表し、mは2又は3である)で表される化合物の開口部に串刺し状に包接されている擬ロタキサンである、方法。
[請求項12]
 さらに、前記の擬ロタキサンとチオール酸化剤とを反応させる工程(工程aという)の後に、以下の工程:
得られた反応生成物を、DMSOを含む溶液、DMFを含む溶液又は強塩基性の水に懸濁し、次いで、水溶性画分、並びに、アセトン、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン及びイソプロピルアルコールからなる群より選ばれる溶媒の可溶性画分を除去する工程、
を含む、請求項11に記載の方法。
[請求項13]
 工程aにより得られた反応生成物を、DMSOを含む溶液に懸濁し、次いで、水溶性画分及びアセトン可溶性画分を除去する、請求項12に記載の方法。
[請求項14]
 一般式(III)
[化7]
(式中、xは2以上の整数を表し;yは2以上の整数を表し;zは2以上の整数を表し、また、L 1、L 2はリンカーを表し、L 1は、以下の式:
[化8]
(式中、qは、1~100の整数を表す)
からなる群より選ばれるいずれかを表し、L 2は、以下の式:
[化9]
(式中、qは、1~100の整数を表す)
からなる群より選ばれるいずれかを表す)(ここで、上記L 1とL 2におけるqは、それぞれ独立であり、互いに異なっていても同じでもよい)で表される化合物が、一般式(I)
[化8]
(式中、R 2及びR 3はそれぞれ独立してH、C 1- 6アルキル基、又はヒドロキシC 1- 6アルキル基を表し、R 1はそれぞれ独立して、OR 4、トシル基、ナフタレンスルホニル基、メチレンスルホニル基、アジ基、カルボキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、ここでR 4は、H、置換基を有していてもよいC 1- 6アルキル基、C 2- 6アルキニル基、又はグリコシル基を表し、mは2又は3である)で表される化合物の開口部に串刺し状に包接されている擬ロタキサン。
[請求項15]
 一般式(I)で表される化合物を10個以上含み、該化合物のR 2及びR 3がそれぞれHである、請求項14に記載の擬ロタキサン。
[請求項16]
 一般式(I)で表される化合物のR 1がOHである、請求項15に記載の擬ロタキサン。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION KUMAMOTO UNIVERSITY
  • Inventor
  • ARIMA, Hidetoshi
  • MOTOYAMA, Keiichi
  • HIGASHI, Taishi
IPC(International Patent Classification)
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