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PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INDUCING PROGRAMMED CELL DEATH IN CANCER CELLS

Foreign code F180009603
File No. 5655
Posted date Nov 16, 2018
Country WIPO
International application number 2017JP039426
International publication number WO 2018079855
Date of international filing Oct 31, 2017
Date of international publication May 3, 2018
Priority data
  • P2016-213755 (Oct 31, 2016) JP
Title PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INDUCING PROGRAMMED CELL DEATH IN CANCER CELLS
Abstract Provided are a method for inducing programmed cell death in cancer cells and a pharmaceutical composition therefor. The method for inducing programmed cell death in cancer cells includes causing an increase in the production of nitric oxide in the cancer cells. The pharmaceutical composition for inducing programmed cell death in cancer cells contains, as an active substance, a compound that increases nitric oxide production in cancer cells. The compound that increases nitric oxide production in cancer cells is used in a method for preventing, ameliorating, inhibiting the progression of, and/or treating cancer.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Patent Document 1 is, of the vascular endothelium and/or promote endothelial nitric oxide production of nitric oxide synthase activator treatment agent containing a blocked artery is disclosed.
Patent Document 2 is, in the production of nitric oxide from macrophages to enhance the anti-tumor agent component is disclosed.
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲 [請求項1]
 がん細胞内の一酸化窒素産生を亢進する化合物を有効成分として含有する、がん細胞にプログラム細胞死を誘導するための、医薬組成物。

[請求項2]
 一酸化窒素産生の亢進が、膜貫通型蛋白質を介した一酸化窒素産生の亢進である、請求項1に記載の医薬組成物。

[請求項3]
 前記がん細胞が、ATPの産生が酸化的リン酸化よりも解糖系に依存するがん細胞である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。

[請求項4]
 前記がん細胞が、ワールブルグ効果を発現しているがん細胞である、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。

[請求項5]
 前記化合物が、下記一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。
[化1]

 式(I)において、Aは、置換基を有する若しくは非置換の単環、二環若しくは二環縮合のアリール基又はヘテロアリール基であり、
 Xは、酸素原子、-C(=O)-、-C(=S)-、又は、-SO 2-であり、
 R 1は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC 2-6アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のC 2-6アルキニル基、置換基を有する若しくは非置換のC 6-10アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、ホルミル基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、又はスルファモイル基であり、
 R 2は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、又はハロゲン原子であり、
 R 3は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC 6-10アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、又は下記一般式(II)で表され、
[化2]

 式(II)において、R 4及びR 5は、互いに同一又は異なって、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、アシル基、若しくはアシルアミノ基を示し;又は、
 R 4及びR 5は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有する若しくは非置換の複素環、又は、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を形成し;又は
 R 4及びR 5は、置換基を有する若しくは非置換のシクロアルキリデンアミノ基、又は、置換基を有する若しくは非置換の芳香族環縮合シクロアルキリデン基を示す。

[請求項6]
 前記化合物が、下記一般式(III)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、請求項1から5のいずれかに記載の医薬組成物。
[化3]

 式(III)において、Aは、置換基を有する若しくは非置換の単環、二環若しくは二環縮合のアリール基又はヘテロアリール基であり、
 Xは、酸素原子、-C(=O)-、-C(=S)-、又は、-SO 2-であり、
 R 1は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC 2-6アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のC 2-6アルキニル基、置換基を有する若しくは非置換のC 6-10アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、ホルミル基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、又はスルファモイル基であり、
 R 2は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、又はハロゲン原子であり、
 R 4及びR 5は、互いに同一又は異なって、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、アシル基、若しくはアシルアミノ基であり、;又は、
 R 4及びR 5は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有する若しくは非置換の複素環、又は、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を形成し;又は
 R 4及びR 5は、置換基を有する若しくは非置換のシクロアルキリデンアミノ基、又は、置換基を有する若しくは非置換の芳香族環縮合シクロアルキリデン基を示す。

[請求項7]
 がん細胞内のNADPHの産生を低下させる剤を含有又は併用する、請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物。

[請求項8]
 がん細胞にプログラム細胞死を誘導する方法であって、
 がん細胞内の一酸化窒素産生を亢進させることを含む、方法。

[請求項9]
 一酸化窒素産生の亢進が、膜貫通型蛋白質を介した一酸化窒素産生の亢進である、請求項7に記載の方法。

[請求項10]
 前記がん細胞が、ATPの産生が酸化的リン酸化よりも解糖系に依存するがん細胞である、請求項7又は8に記載の方法。

[請求項11]
 前記がん細胞が、ワールブルグ効果を発現しているがん細胞である、請求項7から9のいずれかに記載の方法。

[請求項12]
 一酸化窒素産生の亢進が、がん細胞に請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物を接触させること、あるいは、がん細胞を有する生体に請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物を投与することにより行われる、請求項7から10のいずれかに記載の方法。

[請求項13]
 さらに、がん細胞内のNADPHの産生を低下させる剤をがん細胞に取り込ませることを含む、請求項8から12のいずれかに記載の方法。

[請求項14]
 一酸化窒素産生の亢進が、さらに、一酸化窒素合成酵素の基質及び/又は基質となりうる物質を、がん細胞に接触させるか、又はがん細胞を有する生体に投与することを含む、請求項12に記載の方法。

[請求項15]
 がんの予防、改善、進行抑制、及び/又は、治療の方法における、がん細胞内の一酸化窒素産生を亢進する化合物の使用。

[請求項16]
 一酸化窒素産生の亢進が、膜貫通型蛋白質を介した一酸化窒素産生の亢進である、請求項14に記載の使用。

[請求項17]
 前記がん細胞が、ATPの産生が酸化的リン酸化よりも解糖系に依存するがん細胞である、請求項14又は15に記載の使用。

[請求項18]
 前記がん細胞が、ワールブルグ効果を発現しているがん細胞である、請求項14から16のいずれかに記載の使用。

[請求項19]
 さらに、がん細胞内のNADPHの産生を低下させる剤の併用を含む、請求項14から17のいずれかに記載の使用。

[請求項20]
 がんの予防、改善、進行抑制、及び/又は、治療における、請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物の使用。

[請求項21]
 さらに、がん細胞内のNADPHの産生を低下させる剤の併用を含む、請求項20に記載の使用。

[請求項22]
 がんの予防、改善、進行抑制、及び/又は、治療の方法であって、請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。

[請求項23]
 さらに、がん細胞内のNADPHの産生を低下させる剤を対象に投与することを含む、請求項22に記載の方法。

[請求項24]
 さらに、一酸化窒素合成酵素の基質及び/又は基質となりうる物質を対象に投与することを含む、請求項22に記載の方法。

[請求項25]
 細胞内の一酸化窒素の産生低下に起因する疾病の予防、改善、進行抑制、及び/又は治療のための医薬組成物であって、
請求項5で規定された一般式(I)で表される化合物、請求項6で規定された一般式(III)で表される化合物若しくはそれらのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を、有効成分として含む、医薬組成物。

[請求項26]
 生活習慣病及び/又はメタボリックシンドロームの予防、改善、進行抑制、及び/又は治療のための医薬組成物であって、
 請求項5で規定された一般式(I)で表される化合物、請求項6で規定された一般式(III)で表される化合物若しくはそれらのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を、有効成分として含む、医薬組成物。

  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • KYOTO UNIVERSITY
  • Inventor
  • Masatoshi Hagiwara
  • Masashi Toyomoto
  • Tomoya Hosoya
  • Yoshida Yu
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DJ DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JO JP KE KG KH KN KP KR KW KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
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