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ANTI-HEPATITIS B VIRUS AGENT

Foreign code F180009608
File No. 5562
Posted date Nov 16, 2018
Country WIPO
International application number 2017JP031825
International publication number WO 2018043747
Date of international filing Sep 4, 2017
Date of international publication Mar 8, 2018
Priority data
  • P2016-173023 (Sep 5, 2016) JP
Title ANTI-HEPATITIS B VIRUS AGENT
Abstract Provided is an anti-hepatitis B virus drug which comprises a compound having a specific structure or a salt thereof and can exhibit an interferon-like activity.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
(HBV) hepatitis B viral infection duration the user 1% of the population in Japan (about 100 million people), the world is 7% (about 4 million) of the population estimates and, chronic hepatitis, cirrhosis, hepatocellular carcinoma, failure of the wafer for effective therapeutic agent is infected with the need for development.
Current, is the treatment of hepatitis B, interferon (IFN) a nucleic acid analog formulation used in the formulation. Nucleic acid analogs (for example, entecavir tenofovir and the like) is formulated, HBV infection in the progeny of the virus of the liver cells to form a viral gene inhibits HBV polymerase essential to, the appearance of drug-resistant virus has been a problem. HBV DNA is, to produce a covalently closed circular DNA by the polymerase (cccDNA) the virus and to be repaired, the template and the cccDNA, the synthesis of viral RNA, mRNA as a part, HBs antigen, antigen HBe, HBc antigen of the virus that is required to form the translation of the protein are used. However, the remaining liver cells infected with HBV cccDNA easily, it may be difficult to provide the HBV and complete, the patient's life, which must continue to drink the therapeutic agent is a problem that the (non-patent document 1).
IFN is, the secretion of cytokines in the immune cells one 1, and activate immune cells, viral life cycle of the action at various points along the function of suppressing the growth of the virus. Current, generally alpha (pegylated interferon: Peg-IFN) and can be used in clinical, treatment of hepatitis B performance is improved. However, Peg-IFN treatment effect is obtained for the cases, HBe antigen positive, negative at about 30% regardless of, as well as various side effects have been reported, in the high-invasive injection formulation, such as are many problems remain.
In order to overcome these problems, the non-nucleic acid low molecular weight anti-virus system has been under research and development of the therapeutic agent. For example, IFN HCV replicon cell is used as the pseudo-agent, RO8191 (Non-Patent Document 2) and its related compounds (Non-Patent Document 3, Patent Document 1) is reported, any of the cytotoxic compounds, the solubility, such as pharmacokinetic suffers from the problem.
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲 [請求項1]
式(1):
[化1]

(式中、R 1及びR 4は同一又は異なって、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、あるいは、末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、又はアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、
R 2は、カルボキシル基、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、あるいは
窒素原子に結合した水素原子がアミノ基、ホルミルアミノ基、ピリジル基、又はピペリジル基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは、
以下の式(1-1):
[化2]

〔式中、Aは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Xは窒素原子又は炭素原子を示し、R z1は、水素原子、あるいは末端炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕で示される基、あるいは、
末端炭素原子に結合した水素原子がN,N-ジアルキルアミノ基で置換された、炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい低級アルキル基(当該低級アルキル基が窒素原子で置換されている場合には、当該窒素原子に結合した水素原子がベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい)、
を示し、
R 3は水素原子又は低級アルキル基を示す。
ここで、R 1がヒドロキシル基である場合には、式(1)は、その互変異性体〔つまり、以下の式(1’)で示される化合物:式中、R 2、R 3、及びR 4は式(1)におけるそれらと同じ〕をも含む。
[化3]

但し、R 1及びR 4がともにトリフルオロメチル基であり、R 3が水素原子であり、且つR 2が式(1-1)で示される基であってAが酸素原子を示す場合は、R z1は水素原子ではない。)
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、
抗B型肝炎ウイルス剤。

[請求項2]
式(1)で示される化合物が、式(I):
[化4]

(式中、R 1A及びR 4Aは同一又は異なって、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、
R 2Aは、カルボキシル基、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
ハロゲン原子、又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、あるいは
窒素原子に結合した水素原子がアミノ基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは
以下の式(I-A1):
[化5]

〔式中、Xは窒素原子又は炭素原子を示し、R a1は、水素原子又は低級アルキル基を示す。〕で示される基、
を示し、
R 3Aは水素原子又は低級アルキル基を示す。
ここで、R 1Aがヒドロキシル基である場合には、式(I)は、その互変異性体〔つまり、以下の式(I’)で示される化合物:式中R 2A、R 3A、及びR 4Aは式(I)におけるそれらと同じ〕をも含む。
[化6]

但し、R 1A及びR 4Aがともにトリフルオロメチル基であり、R 3Aが水素原子であり、且つR 2Aが式(I-A1)で示される基であってXが窒素原子を示すときは、R a1はメチル基である。)
で示される化合物であるか、又は、式(II):
[化7]

(式中、R 1Bは、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、あるいは、
末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、又はアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、
R 2Bは、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
窒素原子に結合した水素原子がホルミルアミノ基、ピリジル基又はピペリジル基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは、
式(II-B1):
[化8]

〔式中、A bは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Xは窒素原子又は炭素原子を示し、R b1は、水素原子、あるいは末端炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕で示される基、あるいは、
末端炭素原子に結合した水素原子がN,N-ジアルキルアミノ基で置換された、炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい低級アルキル基(当該低級アルキル基が窒素原子で置換されている場合には、当該窒素原子に結合した水素原子がベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい)、
を示し、
ここで、R 2Bと、R 2Bの結合する炭素原子との間に-C≡C-基が含まれていてもよく、
但し、R 1Bがトリフルオロメチル基又は塩素原子であり、R 2BとR 2Bの結合する炭素原子との間に-C≡C-基が含まれておらず、且つR 2Bが式(II-B1)で示される基である場合、Xが窒素原子を示すときR b1は炭素数2~6のアルキル基であり、Xが炭素原子を示すときR b1は水素原子ではない。)
で示される化合物である、
請求項1に記載の抗B型肝炎ウイルス剤。

[請求項3]
式(1)で示される化合物が、以下のいずれかの式(式中、Meはメチル基を、Etはエチル基を、Bnはベンジル基を、それぞれ示す。)で示される化合物である、請求項1に記載の項B型肝炎ウイルス剤。
[化9]

[請求項4]
抗B型肝炎ウイルス核酸アナログ剤と、請求項1、2又は3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含むか、あるいは、
抗B型肝炎ウイルス核酸アナログ剤を投与された若しくは投与される対象に、請求項1、2又は3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するように用いられる
抗B型肝炎ウイルス剤。

[請求項5]
式(1):
[化10]

(式中、R 1及びR 4は同一又は異なって、メチル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、あるいは、末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、又はアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、ここで、R 1がヒドロキシル基である場合には、式(1)は、その互変異性体〔つまり、以下の式(1’)で示される化合物:式中、R 2、R 3、及びR 4は式(1)と同じ〕をも含み、
[化11]

R 2は、カルボキシル基、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、あるいは
窒素原子に結合した水素原子がアミノ基、ピリジル基、又はピペリジル基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは、
以下の式(1-1):
[化12]

〔式中、Aは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Xは窒素原子又は炭素原子を示し、R z1は、水素原子、あるいは末端炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕で示される基、あるいは、
末端炭素原子に結合した水素原子がN,N-ジアルキルアミノ基で置換された、炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい低級アルキル基(当該低級アルキル基が窒素原子で置換されている場合には、当該窒素原子に結合した水素原子がベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい)、
を示し、
R 3は水素原子又は低級アルキル基を示す。
但し、R 1及びR 4がともにトリフルオロメチル基であり、R 3が水素原子であり、且つR 2が式(1-1)で示される基であってAが酸素原子を示す場合は、R z1は水素原子ではない。)
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む、
インターフェロン疑似薬。

[請求項6]
式(II):
[化13]

(式中、R 1Bは、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、あるいは、
末端炭素原子に結合した水素原子が、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、又はアミノ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、
R 2Bは、カルボキシルメチル基、カルボキシルエチル基、あるいは
窒素原子に結合した水素原子がピリジル基又はピペリジル基で置換されていてもよいカルバモイル基、あるいは、
式(II-B1):
[化14]

〔式中、A bは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Xは窒素原子又は炭素原子を示し、R b1は、水素原子、あるいは末端炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。〕で示される基、あるいは、
末端炭素原子に結合した水素原子がN,N-ジアルキルアミノ基で置換された、炭素原子が窒素原子で置換されていてもよい低級アルキル基(当該低級アルキル基が窒素原子で置換されている場合には、当該窒素原子に結合した水素原子がベンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい)、
を示し、
ここで、R 2Bと、R 2Bの結合する炭素原子との間に-C≡C-基が含まれていてもよく、
但し、R 1Bがトリフルオロメチル基又は塩素原子であり、R 2BとR 2Bの結合する炭素原子との間に-C≡C-基が含まれておらず、且つR 2Bが式(II-B1)で示される基である場合、Xが窒素原子を示すときR b1は炭素数2~6のアルキル基であり、Xが炭素原子を示すときR b1は水素原子ではない。)
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。

  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • KYOTO UNIVERSITY
  • Inventor
  • KAKEYA, Hideaki
  • TAKAHASHI, Nobuaki
  • HAYASHI, Kyohei
  • KOJIMA, Soichi
  • FURUTANI, Yutaka
IPC(International Patent Classification)
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