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HIGH-DENSITY LIPOPROTEIN, AND DELIVERY OF DRUG TO POSTERIOR SEGMENT OF EYE BY OCULAR INSTILLATION OF SAID CYTOPHILIC PEPTIDE-FUSED HIGH-DENSITY LIPOPROTEIN

Foreign code F180009639
File No. 4734
Posted date Nov 21, 2018
Country WIPO
International application number 2015JP086203
International publication number WO 2016104690
Date of international filing Dec 25, 2015
Date of international publication Jun 30, 2016
Priority data
  • P2014-263018 (Dec 25, 2014) JP
Title HIGH-DENSITY LIPOPROTEIN, AND DELIVERY OF DRUG TO POSTERIOR SEGMENT OF EYE BY OCULAR INSTILLATION OF SAID CYTOPHILIC PEPTIDE-FUSED HIGH-DENSITY LIPOPROTEIN
Abstract The purpose of the present invention is to provide a novel system for the delivery of a drug to a posterior segment of the eye. The present invention relates to: a cytophilic peptide-fused high-density lipoprotein (cHDL) which can be used as a carrier for the delivery of a drug to a posterior segment of the eye; a method for producing the cytophilic peptide-fused high-density lipoprotein; a system of the delivery of a drug to a posterior segment of the eye, a pharmaceutical composition, and a system of the delivery of a drug to a posterior segment of the eye, each of which utilizes the cytophilic peptide-fused high-density lipoprotein; and a method for diagnosing, preventing or treating posterior ocular disease.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
In recent years, diabetic retinopathy and age related macular degeneration of a disease associated with the posterior eye segment such as intravitreal injection of the drug has been performed. Such local administration method is invasive, reliably direct drug into the eye for injecting a therapeutic effect can be expected on the other hand, the risk of endophthalmitis by injection of injection must be repeatedly conducted troublesome has been regarded as a problem. However, the eye into the eye from the outside control mass transport due to the presence of the barrier function, such as by eye drops and non-invasively through the administration is by intravenous administration, is not easy to reach the drug into the eye, in particular, drug delivery to posterior eye segment such as the retina is very low efficiency. Intraocular drug delivery shown in Fig. 1 various routes of administration.
In order to overcome this problem, drug carrier using the ophthalmic drug delivery by the carriers are attempts have been made. Among them, from biological material the biological nano-materials may include a carrier configured defense reaction does not readily occur in order to predict that, by having the kinetic properties of the nano materials prolong duration of efficacy is expected and the like can be cited as advantages. In the present invention, lipid transport in the blood of the living body mainly responsible for the high-density lipoprotein (HDL) nano material with attention paid to. The particle size of nanometers to several hundreds of HDL (nm) as small as less than about, moreover by protein engineering techniques, cell affinity activity, such as integrated vascular endothelial cells, various functions can be deposited to the HDL, ophthalmic drug delivery to posterior eye segment by carrier suitable as expected.
The current applied to an ophthalmic drug carriers include, for reaching a posterior eye segment liposomes is known (patent document 1 and 2). The posterior eye segment for reaching a in a liposome, the fluorescent dye coumarin -6 that are included in the liposomes, can be obtained by measuring their fluorescence intensity, it was confirmed that the drug delivery to posterior eye segment has been known.
On the other hand, in a liposome for reaching a trailing eye, each time with a reduced size, the arrival of the liposome to the posterior eye segment is increased, as a result agent is accumulated is expected and also improves has been reported (non-patent document 1), the size of the ophthalmic drag carrier reports suggest not more than 20 nm (non-patent document 2) also. However, generally less than 100 nm has been reported that the size of the liposomes can be made small. Therefore, drug delivery for the purpose of improving the efficiency, reduction of the size of the nanomaterial can be expected to develop a new biological material is demanded.
Affinity peptides is fuzed to a high-density lipoprotein (cHDL), anti-malignant tumor cell is intended for intracellular delivery, heretofore known (non-patent document 3), including HDL lipoprotein particle size for 100 nm or less, as eye drops and which has a drug delivery is not known.
In the high-density lipoprotein (HDL), functions such as cell affinity peptide by fuzing peptide, high-density lipoprotein itself fuzed to obtain a new kinetic, functional peptide itself also fusion peptide having a biological activity including high density lipoprotein (HDL) may be applied to the one could expect.
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲 [請求項1]
 後眼部薬物デリバリー用キャリアとしての高密度リポタンパク質。

[請求項2]
 高密度リポタンパク質、および細胞親和性ペプチドからなる、後眼部薬物デリバリー用キャリアとしての細胞親和性ペプチド結合高密度リポタンパク質。

[請求項3]
 該高密度リポタンパク質が、アポリポタンパク質、およびリン脂質を含む、請求項1記載の高密度リポタンパク質または請求項2記載の細胞親和性ペプチド結合高密度リポタンパク質。

[請求項4]
 該細胞親和性ペプチドが細胞膜透過性ペプチドである、請求項2または3のいずれかに記載の該細胞親和性ペプチド結合高密度リポタンパク質。

[請求項5]
 該細胞親和性ペプチドがアポリポタンパク質上で結合した結合タンパク質である、請求項2乃至4のいずれか1項に記載の該細胞親和性ペプチド結合高密度リポタンパク質。

[請求項6]
 該アポリポタンパク質が、アポリポタンパク質A-I、アポリポタンパク質A-II、アポリポタンパク質C、アポリポタンパク質E、およびそれらの部分断片あるいは遺伝子改変型アポリポタンパク質からなる群から選ばれる、少なくとも1種である、請求項1記載の高密度リポタンパク質または請求項2乃至5のいずれか1項に記載の細胞親和性ペプチド結合高密度リポタンパク質。

[請求項7]
 該細胞親和性ペプチドが、TATペプチド、ペネトラチン、ポリアルギニン(R8)、LL-37、トランスポータン、Pep-1、およびMTSからなる群から選ばれる、少なくとも1種である、請求項2乃至6のいずれか1項に記載の該細胞親和性ペプチド結合高密度リポタンパク質。

[請求項8]
 該リン脂質が、ホスファチジルコリンである、請求項1記載の高密度リポタンパク質または請求項2乃至7のいずれか1項に記載の細胞親和性ペプチド結合高密度リポタンパク質。

[請求項9]
 粒径が100nm未満である、請求項1記載の高密度リポタンパク質または請求項2乃至8のいずれか1項に記載の細胞親和性ペプチド結合高密度リポタンパク質。

[請求項10]
 請求項1記載の該高密度リポタンパク質1分子あたり、1分子以上の蛍光標識物質、生体活性物質または薬物から選ばれる少なくとも1種類の化合物を更に含む、請求項1記載の高密度リポタンパク質または請求項2乃至9のいずれか1項に記載の細胞親和性ペプチド結合高密度リポタンパク質を含有する複合体。

[請求項11]
 点眼用である、請求項1記載の高密度リポタンパク質、請求項2乃至9のいずれか1項に記載の細胞親和性ペプチド結合高密度リポタンパク質、または請求項10記載の複合体。

[請求項12]
 請求項1記載の高密度リポタンパク質または請求項2乃至9のいずれか1項に記載の細胞親和性ペプチド結合高密度リポタンパク質、および後眼部疾患の診断、予防または治療に有効な薬物を含む、後眼部薬物デリバリーシステム。

[請求項13]
 請求項1記載の高密度リポタンパク質または請求項2乃至9のいずれか1項に記載の細胞親和性ペプチド結合高密度リポタンパク質、該高密度リポタンパク質中に含まれる後眼部疾患の診断、予防または治療に有効な薬物、および医薬的に許容され得る添加剤を含む、後眼部疾患の診断、予防または治療のための医薬組成物。

[請求項14]
 請求項12記載の後眼部薬物デリバリーシステムまたは請求項13記載の医薬組成物を用いる、後眼部疾患の診断、予防または治療のための方法。

[請求項15]
 後眼部疾患が、加齢黄斑変性症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、緑内障、網膜動静脈閉塞症、網膜変性疾患、変性近視、黄斑円孔、黄斑上膜、網膜剥離、白内障、硝子体混濁、およびぶどう膜炎からなる群から選ばれる少なくとも1種の疾患である、請求項12記載の後眼部薬物デリバリーシステム、請求項13記載の後眼部疾患の診断、予防または治療のための医薬組成物、あるいは請求項14記載の後眼部疾患の診断、予防または治療のための方法。

[請求項16]
 i)アポリポタンパク質に細胞親和性ペプチドを結合させて、結合タンパク質を得る;
 ii)a)上記i)で得られた結合タンパク質に、リン脂質、適宜、蛍光標識物質、生体活性物質または薬物から選ばれる少なくとも1種類の化合物を含むリポソームを混合することにより、細胞親和性ペプチドを結合した粗高密度リポタンパク質を製造する;あるいは、
 b)得られたコール酸ミセル、および生体活性物質または薬物から選ばれる少なくとも1種類の化合物との混和により、細胞親和性ペプチドを結合した粗高密度リポタンパク質を製造する;
 iii)超遠心法により、未反応のリポソーム、リン脂質ミセル、アポリポタンパク質を除去することによって、該細胞親和性ペプチドを結合した粗高密度リポタンパク質を精製する、
ことを含む、請求項2乃至9のいずれか1項に記載の該細胞親和性ペプチド結合高密度リポタンパク質または請求項10記載の複合体の製造方法。

[請求項17]
 アポリポタンパク質およびリン脂質を含む高密度リポタンパク質
 (ここで、
  該アポリポタンパク質は、アポリポタンパク質A-Iおよびその遺伝子改変型アポリポタンパク質A-Iからなる群から選ばれる少なくとも1種であるアポリポタンパク質であり、そして
  該リン脂質は、炭素数が12~18の脂肪酸基のグリセロリン脂質である);
 塩基性細胞膜透過性ペプチドからなる群から選ばれる細胞親和性ペプチド;及び
 適宜、蛍光標識物質、生体活性物質または薬物から選ばれる少なくとも1種類の化合物
を含む、
粒径が直径100nm未満である細胞親和性ペプチド結合高密度リポタンパク質。

[請求項18]
 アポリポタンパク質およびリン脂質を含む高密度リポタンパク質
 (ここで、
  該アポリポタンパク質は、アポリポタンパク質A-Iおよびその遺伝子改変型アポリポタンパク質A-Iからなる群から選ばれる少なくとも1種であるアポリポタンパク質であり、そして
  該リン脂質は、炭素数が12~18の脂肪酸基のグリセロリン脂質である);
 塩基性細胞膜透過性ペプチドからなる群から選ばれる細胞親和性ペプチド;及び
 適宜、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、および網膜動静脈閉塞症からなる群から選ばれる疾患の診断、予防又は治療剤の少なくとも1種類の化合物を含む、
粒径が直径100nm未満である、細胞親和性ペプチド結合高密度リポタンパク質;及び、
医薬的に許容され得る添加剤、
を含む、加齢黄斑変性症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、および網膜動静脈閉塞症からなる群から選ばれる少なくとも1種の疾患の診断、予防または治療のための医薬組成物。

  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • KYOTO UNIVERSITY
  • Inventor
  • SUDA, Kenji
  • MURAKAMI, Tatsuya
  • YOSHIMURA, Nagahisa
  • GOTOH, Norimoto
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JP KE KG KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
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