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COMPOSITION HAVING COMPOUND ACCELERATING PHOSPHORYLATION OF AMPK AS EFFECTIVE COMPONENT

Foreign code F180009645
File No. 4511
Posted date Nov 21, 2018
Country WIPO
International application number 2016JP063381
International publication number WO 2016175290
Date of international filing Apr 28, 2016
Date of international publication Nov 3, 2016
Priority data
  • P2015-093346 (Apr 30, 2015) JP
Title COMPOSITION HAVING COMPOUND ACCELERATING PHOSPHORYLATION OF AMPK AS EFFECTIVE COMPONENT
Abstract Provided is a composition that can be used for a preservative medium or a perfusate of internal organs. Otherwise, provided is a composition that extends the life of normal cells, and/or a composition that suppresses the life of cancer cells. In one or more embodiments, the composition has a compound that accelerates phosphorylation of AMPK (AMP-activated protein kinase) as an effective component. This composition is a composition that can extend the life of cells (normal cells in particular). This composition is also a composition that can suppress the life of cancer cells.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
In organ transplantation, the donor organ can be, removal of the organ until implantation into the recipient from, blood is not supplied. Therefore, due to the lack of oxygen in the ischemia time and cell damage, necrotic tissue changes can occur, the life of the organ and ultimately compromise the functionality. In addition, myocardial infarction, reperfusion after cerebral infarction and reperfusion in transplant organs, stress due to reperfusion ischemia reperfusion syndrome may be caused.
As much as possible in order to solve these problems, the preservation solution or perfusate many organs up to now have been developed. For example, Bretschneider solution; Bretschneider's HTK solution, trade name: Custodiol (registered trademark); Euro-Collins solution; UW solution (University of Wisconsin solution); St. Thomas' Hospital (Plegisol (registered trademark) ) solution; Viaspan (registered trademark) ("Belzer UW"DuPont-Pharma GmbH, Bad Homburg); Celsior (registered trademark) (Imtix Sangstat, Lyon); Perfadex (registered trademark) (Vitrolife AB, Gothenburg); Polysol (registered trademark); ET-Kyoto solution and the like.
Further, Patent Document 1 is, acylated N powder polypeptide of 5 amino acid residues in length cell or organ preservation solution of the active ingredient is disclosed. In addition, Patent Document 2 is, soluble guanylate cyclase activator/stimulator of human or animal origin containing organ, part of the organ, tissue or a portion of tissue perfusion and storage solutions for disclosed.
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲 [請求項1]
 細胞の生存を延ばす組成物であって、AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)のリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする、組成物。

[請求項2]
 ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流、再灌流又は保存における損傷又は細胞死を抑制するための医療用組成物である、請求項1記載の組成物。

[請求項3]
 ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流又は再灌流における損傷又は細胞死を抑制するための医薬組成物である、請求項1記載の組成物。

[請求項4]
 AMPKのリン酸化を亢進する化合物が基剤液に溶解又は混合された臓器保存液又は臓器灌流液である組成物であって、前記基剤液が、UW液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。

[請求項5]
 臓器保存液又は臓器灌流液を改変するための添加剤である、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。

[請求項6]
 臓器保存液又は臓器灌流液が、UW液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項5記載の組成物。

[請求項7]
 AMPKのリン酸化を亢進する化合物が、下記一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
[化1]

(式中、R 1は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC 2-6アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のC 2-6アルキニル基、置換基を有する若しくは非置換のC 6-10アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、ホルミル基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、又はスルファモイル基を示し;
 R 2は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、又は置換基を有する若しくは非置換のアリール基を示し;
 R 3は、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC 2-6アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のC 6-10アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し;
 R 4は、水素原子又はハロゲン原子を示し;
 Wは、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC 6-10アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、又は下記一般式(II)で表され、
[化2]

式(II)において、R 5及びR 6は、互いに同一又は異なって、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、アシル基、若しくはアシルアミノ基を示し;又は、
 R 5及びR 6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有する若しくは非置換の複素環、又は、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を形成し;又は
 R 5及びR 6は、置換基を有する若しくは非置換のシクロアルキリデンアミノ基、又は、置換基を有する若しくは非置換の芳香族環縮合シクロアルキリデン基を示す。)

[請求項8]
 AMPKのリン酸化を亢進する化合物が、下記一般式(III)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、請求項1から7のいずれかに記載の組成物。
[化3]

(式中、R 3は、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC 2-6アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のC 6-10アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し、R 4は、水素原子又はハロゲン原子を示す。)

[請求項9]
 AMPKのリン酸化を亢進する化合物が、
[化4]

及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1から8のいずれかに記載の組成物。

[請求項10]
 移植前、中、又は後のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の保存液、灌流液若しくは再灌流液又はそれらの添加剤におけるAMPKのリン酸化を亢進する化合物の使用。

[請求項11]
 生体外の臓器又は組織の保存、貯蔵若しくは輸送中の損傷抑制のため、
 再灌流損傷の抑制のため、移植片における虚血損傷の抑制のため、
 臓器又は組織の移植後における機能回復の改善のため、又は、
 移植不全の抑制のための、
 ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流液又は保存液の製造における、AMPKのリン酸化を亢進する化合物の使用。

[請求項12]
 生体外のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部を保存、貯蔵若しくは輸送する方法、又は、保存、貯蔵若しくは輸送中の損傷抑制のための方法であって、
 前記臓器、組織、又はそれらの一部とAMPKのリン酸化を亢進する化合物とを接触させることを含む方法。

[請求項13]
 生体外のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部を移植する方法であって、
 前記臓器、組織、又はそれらの一部とAMPKのリン酸化を亢進する化合物とを、移植の前、中、又は後に接触させることを含む方法。

[請求項14]
 前記臓器、組織、又はそれらの一部とAMPKのリン酸化を亢進する化合物との接触が、灌流、浸漬、すすぎ、注入、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項12又は13に記載の方法。

[請求項15]
 下記一般式(III)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
[化5]

(式中、R 3は、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC 2-6アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のC 6-10アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し、R 4は、水素原子又はハロゲン原子を示す。)

[請求項16]
 AMPKのリン酸化を亢進する化合物を有効成分として含有する、
 がん細胞にプログラム細胞死を誘導するための、医薬組成物。

[請求項17]
 AMPKのリン酸化の亢進が、Gタンパク質共役受容体(GPCR)を介したAMPKのリン酸化の亢進である、請求項16に記載の医薬組成物。

[請求項18]
 前記化合物が、下記一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、請求項16又は17に記載の医薬組成物。
[化6]

(式中、R 1は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC 2-6アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のC 2-6アルキニル基、置換基を有する若しくは非置換のC 6-10アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、ホルミル基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、又はスルファモイル基を示し;
 R 2は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、又は置換基を有する若しくは非置換のアリール基を示し;
 R 3は、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC 2-6アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のC 6-10アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し;
 R 4は、水素原子又はハロゲン原子を示し;
 Wは、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC 6-10アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、又は下記一般式(II)で表され、
[化7]

式(II)において、R 5及びR 6は、互いに同一又は異なって、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、アシル基、若しくはアシルアミノ基を示し;又は、
 R 5及びR 6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有する若しくは非置換の複素環、又は、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を形成し;又は
 R 5及びR 6は、置換基を有する若しくは非置換のシクロアルキリデンアミノ基、又は、置換基を有する若しくは非置換の芳香族環縮合シクロアルキリデン基を示す。)

[請求項19]
 前記化合物が、下記一般式(III)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、請求項16から18のいずれかに記載の医薬組成物。
[化8]

(式中、R 3は、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC 2-6アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のC 6-10アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し、R 4は、水素原子又はハロゲン原子を示す。)

[請求項20]
 前記化合物が、
[化9]

及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項16から19のいずれかに記載の医薬組成物。

[請求項21]
 がんの予防、改善、進行抑制、及び/又は、治療の方法であって、請求項16から20のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。

[請求項22]
 がん細胞にプログラム細胞死を誘導する方法であって、がん細胞に下記一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を接触させること、あるいは、がん細胞を有する生体に下記一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
[化10]

(式中、R 1は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC 2-6アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のC 2-6アルキニル基、置換基を有する若しくは非置換のC 6-10アリール基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキルスルホニル基、カルボキシ基、ホルミル基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルコキシカルボニル基、アシル基、アシルアミノ基、又はスルファモイル基を示し;
 R 2は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、又は置換基を有する若しくは非置換のアリール基を示し;
 R 3は、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC 2-6アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のC 6-10アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し;
 R 4は、水素原子又はハロゲン原子を示し;
 Wは、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC 6-10アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、又は下記一般式(II)で表され、
[化11]

式(II)において、R 5及びR 6は、互いに同一又は異なって、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC 1-6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、アシル基、若しくはアシルアミノ基を示し;又は、
 R 5及びR 6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有する若しくは非置換の複素環、又は、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を形成し;又は
 R 5及びR 6は、置換基を有する若しくは非置換のシクロアルキリデンアミノ基、又は、置換基を有する若しくは非置換の芳香族環縮合シクロアルキリデン基を示す。)

  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • KYOTO UNIVERSITY
  • Inventor
  • HAGIWARA Masatoshi
  • TOYOMOTO Masayasu
  • KII Isao
  • HOSOYA Takamitsu
  • YOSHIDA Suguru
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JP KE KG KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
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