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PLURIPOTENT STEM CELL CARDIOMYOCYTE DIFFERENTIATION-PROMOTING AGENT

Foreign code F180009659
File No. 2967
Posted date Nov 21, 2018
Country WIPO
International application number 2011JP069054
International publication number WO 2012026491
Date of international filing Aug 24, 2011
Date of international publication Mar 1, 2012
Priority data
  • P2010-189548 (Aug 26, 2010) JP
Title PLURIPOTENT STEM CELL CARDIOMYOCYTE DIFFERENTIATION-PROMOTING AGENT
Abstract The present invention pertains to: a differentiation-promoting agent for pluripotent stem cell cardiomyocytes that contains the compounded represented by formula (1) or a salt thereof; a method for inducing differentiation into cardiomyocytes from pluripotent stem cells; and a method for producing cardiomyocytes.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
The method for inducing differentiation of pluripotent stem cells, in vitro efficacy of regenerative medicine realizes a evaluation test, or a key role in the establishment of drug safety testing in. In particular, heart disease is the second current and causes the death of Japanese, regenerative medicine or heart disease efficacy is important for the evaluation. In addition to the heart arrhythmia and heart failure such as serious side effects from drugs often, cardiotoxicity test can be used in the uniform supply of heart muscle cells is demanded. Up to now, human ES cells to differentiate into heart cells one method, a mouse-derived feeder cells and human ES cells in co-culture of END2 cells have been reported a method (non-patent document 1). However, its differentiation efficiency is not sufficient, the END2 cells are human heart cells from mice for is likely, it is difficult to obtain pure human myocardial cells there is a problem. In addition, as another method, to form embryoid bodies from ES cells and, where several types of cytokines (fibroblast cell growth factor (bFGF), bone morphogenic protein 4 (BMP4), a vascular endothelial growth factor (VEGF), (DKK1) Dickkopf-1, activin A) was added and the, induced to differentiate into myocardial cells have been reported a method (non-patent document 2, 3). However, this method requires a large amount of cytokines is costly, the differentiation efficiency is not sufficient.
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲 [請求項1]
 式(I):
[化1]

[式中、
 R 1-R 5は、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基;又は基-NR 12R 13(R 12及びR 13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖または分岐アルキル基である)である、ここでR 1-R 5のうち隣接する2つが一緒になって-O-CH 2-O-または-O-(CH 22-O-を形成していてもよい、
 R 6-R 9は、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;基-C(O)Aで置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基(Aは、非置換又は炭素数1~5の直鎖または分岐アルキル基で置換された飽和または不飽和5または6員環であり、該環は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択される1または2個の原子を含んでいてもよい);非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基;又は基-NR 12R 13(R 12及びR 13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖または分岐アルキル基である)である、ここでR 6-R 9のうち隣接する2つが一緒になって-O-CH 2-O-または-O-(CH 22-O-を形成していてもよい、
 R 10-R 11は、各々独立して、水素原子;又は炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である、
 Xは、-CR 14(R 14は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基、又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である);酸素原子;硫黄原子;セレン原子;又は基-NR 15(R 15は、水素原子、炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基、又は炭素数1~5の直鎖又は分岐アシル基である)である、および
 nは、0から6の整数である]
の化合物またはその塩を含む、多能性幹細胞の心筋分化促進剤。

[請求項2]
 R 6-R 9が、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基;又は基-NR 12R 13(R 12及びR 13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖または分岐アルキル基である)である、ここでR 6-R 9のうち隣接する2つが一緒になって-O-CH 2-O-または-O-(CH 22-O-を形成していてもよい、
 請求項1の心筋分化促進剤。

[請求項3]
 R 1-R 5が、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である、ここでR 1-R 5のうち隣接する2つが一緒になって-O-CH 2-O-または-O-(CH 22-O-を形成していてもよい、および
 Xが、酸素原子;硫黄原子;基-NR 15(R 15は、水素原子、炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基、又は炭素数1~5の直鎖又は分岐アシル基である)である、
 請求項2の心筋分化促進剤。

[請求項4]
 R 2及びR 3が、炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基である、又はR 2及びR 3が、一緒になって-O-CH 2-O-または-O-(CH 22-O-を形成している、
 R 6及びR 9が、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である、および
 R 7が、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基;又は基-NR 12R 13(R 12及びR 13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である)である、
 R 8が、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である、
 又は、R 7及びR 8が、一緒になって-O-CH 2-O-または-O-(CH 22-O-を形成している、
 請求項3の心筋分化促進剤。

[請求項5]
 R 1、R 4、R 5、R 6、及びR 9が水素原子である、
 R 2及びR 3が、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基である、および
 R 10及びR 11が、水素原子である、
 請求項4の心筋分化促進剤。

[請求項6]
 Xが、硫黄原子である、および
 nが、0から4の整数である、
 請求項5の心筋分化促進剤。

[請求項7]
 R 1、R 4、R 5、R 6、R 8、及びR 9が、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である、
 R 2及びR 3が、炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基である、又はR 2及びR 3が、一緒になって-O-CH 2-O-または-O-(CH 22-O-を形成している、
 R 7が、基-C(O)Aで置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基(Aは、非置換又は炭素数1~5の直鎖または分岐アルキル基で置換された飽和または不飽和5または6員環であり、該環は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択される1または2個の原子を含んでいてもよい)である、および
 Xが、酸素原子;硫黄原子;基-NR 15(R 15は、水素原子、炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基、又は炭素数1~5の直鎖又は分岐アシル基である)である、
 請求項1の心筋分化促進剤。

[請求項8]
 R 1、R 4、R 5、R 6、R 8、及びR 9が、水素原子である、
 R 2及びR 3が、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基である、
 R 10及びR 11が、水素原子である、
 Xが、硫黄原子である、
 Aが、非置換又は炭素数1~5の直鎖または分岐アルキル基で置換された、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリニル基である、および
 nが、0から4の整数である、
 請求項7の心筋分化促進剤。

[請求項9]
 化合物が以下から選択される、請求項1の心筋分化促進剤。
 SO087
[化2]

 KY01041
[化3]

 T61164
[化4]

 KY02111
[化5]

 KY02114
[化6]

 KY01045
[化7]

 KY01040
[化8]

 KY02109
[化9]

 KY01042
[化10]

 KY01043
[化11]

 KY01046
[化12]

 PB2852
[化13]

 N11474
[化14]

 PB2572
[化15]

 PB2570
[化16]

 KY02104
[化17]

 SO102
[化18]

 SO096
[化19]

 SO094
[化20]

[請求項10]
 多能性幹細胞が哺乳類である、請求項1~9のいずれかの心筋分化促進剤。

[請求項11]
 多能性幹細胞が霊長類である、請求項10の心筋分化促進剤。

[請求項12]
 別の心筋分化促進因子と併用される、請求項1~11のいずれかの心筋分化促進剤。

[請求項13]
 別の心筋分化促進因子が、ニトロビン;bFGF、BMP4、VEGF、DKK1、およびアクチビンAの組み合わせ;またはWntシグナル阻害剤である、請求項12の心筋分化促進剤。

[請求項14]
 請求項1~11のいずれかの心筋分化促進剤を含む、心筋分化促進用キット。

[請求項15]
 さらに別の心筋分化促進因子を含む、請求項14のキット。

[請求項16]
 請求項1~13のいずれかの心筋分化促進剤を含む培地中で多能性幹細胞を培養することを含む、多能性幹細胞を心筋細胞に分化誘導する方法。

[請求項17]
 請求項1~13のいずれかの心筋分化促進剤を含む培地中で多能性幹細胞を培養することを含む、多能性幹細胞から心筋細胞を製造する方法。

[請求項18]
 請求項17の方法で製造された心筋細胞。

[請求項19]
 式(I):
[化21]

[式中、
 R 1、R 4及びR 5は、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基;又は基-NR 12R 13(R 12及びR 13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である)である、
 R 2及びR 3は、炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基である、又はR 2及びR 3は、一緒になって-O-CH 2-O-または-O-(CH 22-O-を形成している、
 R 6-R 9は、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;基-C(O)Aで置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基(Aは、非置換又は炭素数1~5の直鎖または分岐アルキル基で置換された飽和または不飽和5または6員環であり、該環は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択される1または2個の原子を含んでいてもよい);非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基;又は基-NR 12R 13(R 12及びR 13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である)である、ここでR 6-R 9のうち隣接する2つが一緒になって-O-CH 2-O-又は-O-(CH 22-O-を形成していてもよい、
 R 10-R 11は、各々独立して、水素原子;又は炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である、
 Xは、酸素原子;硫黄原子;又は基-NR 15(R 15は、水素原子、炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基、又は炭素数1~5の直鎖又は分岐アシル基である)である、および
 nは、0から6の整数である、但し、nが1又は2のとき、R 7はCl及びメトキシ基ではなく、R 2はメトキシ基ではない]
 を有する化合物またはその塩。

[請求項20]
 R 6-R 9が、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基;又は基-NR 12R 13(R 12及びR 13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である)である、ここでR 6-R 9のうち隣接する2つが一緒になって-O-CH 2-O-又は-O-(CH 22-O-を形成していてもよい、
 nが、3から6の整数である、
 請求項19の化合物またはその塩。

[請求項21]
 R 1、R 4、R 5、R 6、及びR 9が、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である、および
 R 7が、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基;又は基-NR 12R 13(R 12及びR 13は、各々独立して、水素原子、酸素原子、又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である)である、
 R 8が、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である、
 又は、R 7及びR 8が、一緒になって-O-CH 2-O-または-O-(CH 22-O-を形成している、
 請求項20の化合物またはその塩。

[請求項22]
 R 1、R 4、R 5、R 6、及びR 9が水素原子である、
 R 2及びR 3が、メトキシ基、エトキシ基、またはプロポキシ基である、および
 R 10及びR 11が、水素原子である、
 請求項21の化合物またはその塩。

[請求項23]
 Xが、硫黄原子である、および
 nが、3である、
 請求項22の化合物またはその塩。

[請求項24]
 R 1、R 4、R 5、R 6、R 8、及びR 9が、各々独立して、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基;又は非置換又はハロゲン原子で置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルキル基である、
 R 7が、基-C(O)Aで置換された炭素数1~5の直鎖又は分岐アルコキシ基(Aは、非置換又は炭素数1~5の直鎖または分岐アルキル基で置換された飽和または不飽和5または6員環であり、該環は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から独立に選択される1または2個の原子を含んでいてもよい)である、
 請求項19の化合物またはその塩。

[請求項25]
 R 1、R 4、R 5、R 6、R 8、及びR 9が、水素原子である、
 R 2及びR 3が、メトキシ基、エトキシ基、又はプロポキシ基である、
 R 10及びR 11が、水素原子である、
 Xが、硫黄原子である、
 Aが、非置換又は炭素数1~5の直鎖または分岐アルキル基で置換された、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリニル基である、および
 nが、0から4の整数である、
 請求項24の化合物またはその塩。

[請求項26]
 以下:
 SO087
[化22]

 KY02114
[化23]

 SO102
[化24]

 SO096
[化25]

 SO094
[化26]

 の式を有する、請求項19の化合物またはその塩。

  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • Kyoto University
  • Stem Cell and Drug Discovery Institute
  • Inventor
  • NAKATSUJI, Norio
  • UESUGI, Motonari
  • YAMADA, Kouhei
  • MINAMI, Itsunari
  • OTSUJI, Tomomi
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LA LC LK LR LS LT LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PE PG PH PL PT QA RO RS RU SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG
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