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THERAPEUTIC AGENT FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES

Foreign code F190009684
File No. (S2017-0671-N0)
Posted date Jan 22, 2019
Country WIPO
International application number 2018JP016668
International publication number WO 2018199109
Date of international filing Apr 24, 2018
Date of international publication Nov 1, 2018
Priority data
  • P2017-085253 (Apr 24, 2017) JP
Title THERAPEUTIC AGENT FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES
Abstract Provided is a therapeutic agent, a preventive agent, or the like that is for diseases caused by accumulation of abnormal protein and that contains a compound represented by general formula (I) (in the formula, R1 and R2 each represent a hydrogen atom or a hydroxyl group (either R1 or R2 is a hydroxyl group)).
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Alzheimer's disease, Parkinson's disease, motor neuron disease and the like of the neurodegenerative disease is, modified by a particular neuron is dropped, and progressive cognitive impairment and motor impairment refractory exhibits.Various neurodegenerative diseases and pathological feature is common, and an accumulation of abnormal protein, as this accumulation and neurodegenerative disease of the central thought.However, the neuron and its accumulated around the abnormal protein, neuronal dysfunction and how to induce cell death is unknown or many points, yet prevent the underlying treatment condition itself has not been established.
Fuzzy is automatic, the ubiquitin-proteasome system (UPS) as well as the, degradation of the mutant proteins within cells is an important system (non-patent document 1).In recent years, studies on the molecular mechanism of the fuzzy automatic and performed, in particular, fuzzy auto master regulator of transcription factor TFEB (transcription factor EB) and an auto-activation of the compound according to the fuzzy many research has been performed (non-patent document 2).In recent years, the functions of a fuzzy reduction auto, various neurodegenerative diseases has been suggested to be involved in the pathology from, the auto-fuzzy is a neurodegenerative disease as important therapeutic targets of attention (Non-Patent Document 3).Current, as the automatic activation of a fuzzy mechanism, while being accumulated in the knowledge path mTORC of the camera, the image is still in its entirety remains unknown in many cases.In addition, by the selective decomposition of the protein in the pathogenesis of fuzzy auto picture of the mechanism has not been resolved, methods of treating disorders using such a mechanism is in the current stage of development.The inventors of the present invention, the active ingredient to this crude (peony as an effective ingredient paeoniflorin, soybean or the like contains a large number of plant genistein) the auto-activation and of using the fuzzy, the studies of the molecular mechanisms, as well as the effective component in the activation of the auto-fuzzy, spinal muscular atrophy (SBMA) sphere to study therapeutic effects of transgenic mouse model has been performed (non-patent document 4, 5).These compounds, while the efficacy as a therapeutic, or via a plurality of routes, there is room for improvement of its pharmacologic effect has been found and the like.
Kaempferol is, tea, fruits, vegetables, beans and the like of many plants including the natural flavonol of the present invention.Kaempferol is, anti-oxidants, anti-inflammatory, anti-cancer, anti-diabetic, antiosteoporosis, and anti-allergic activity has a variety of pharmacological effects, among other things, is a strong anti-oxidation effect is noticed (non-patent document 6, 7).In addition, by binding to, NADPH oxidase (NOX) kaempferol is, there is a possibility that can prevent neural degeneration has been suggested (Non-Patent Document 8).Further, kaempferol-solvent including, a smoker's pancreatic cancer and the like can be suppressed the occurrence of possibility has been suggested (Non-Patent Document 9).
Luteolin is, celery, green peppers, many plant shiso (perilla) contained in the food kind of a flavone of natural (non-patent document 10).Luteolin also, has the effect of various pharmacological shown, blood cholesterol-lowering effect (Non-Patent Document 11), (Patent Document 12) anti-oxidation, anti-inflammatory effects and the like (Patent Document 12) have been reported.
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲 [請求項1]
 以下の一般式(I)で表される化合物を含む、異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤:
[化1]

(式中、R 1及びR 2は、それぞれ水素原子又は水酸基を示す(但し、R 1及びR 2のいずれか一方は水酸基である))。

[請求項2]
 一般式(I)において、R 1が水酸基であり、R 2が水素である、請求項1記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。

[請求項3]
 一般式(I)において、R 1が水素であり、R 2が水酸基である、請求項1記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。

[請求項4]
 異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、請求項2記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。

[請求項5]
 異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、請求項3記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。

[請求項6]
 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多系統萎縮症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄性進行性筋萎縮症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、海馬硬化症、進行性ミオクローヌスてんかん、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症からなる群から選択される、請求項4または5記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。

[請求項7]
 異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、請求項2記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。

[請求項8]
 異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、請求項3記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。

[請求項9]
 以下の一般式(I)で表される化合物を含む、オートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防剤:
[化2]

(式中、R 1及びR 2は、それぞれ水素原子又は水酸基を示す(但し、R 1及びR 2のいずれか一方は水酸基である))。

[請求項10]
 一般式(I)において、R 1が水酸基であり、R 2が水素である、請求項9記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防剤。

[請求項11]
 一般式(I)において、R 1が水素であり、R 2が水酸基である、請求項9記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防剤。

[請求項12]
 オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌(Shigella)からなる群から選択される、請求項10記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防剤。

[請求項13]
 オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌からなる群から選択される、請求項11記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防剤。

[請求項14]
 以下の一般式(I)で表される化合物を含む、オートファジー活性化剤:
[化3]

(式中、R 1及びR 2は、それぞれ水素原子又は水酸基を示す(但し、R 1及びR 2のいずれか一方は水酸基である))。

[請求項15]
 一般式(I)において、R 1が水酸基であり、R 2が水素である、請求項14記載の活性化剤。

[請求項16]
 一般式(I)において、R 1が水素であり、R 2が水酸基である、請求項14記載の活性化剤。

[請求項17]
 対象に有効量の以下の一般式(I)で表される化合物を投与することを含む、異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法:
[化4]

(式中、R 1及びR 2は、それぞれ水素原子又は水酸基を示す(但し、R 1及びR 2のいずれか一方は水酸基である))。

[請求項18]
 一般式(I)において、R 1が水酸基であり、R 2が水素である、請求項17記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。

[請求項19]
 一般式(I)において、R 1が水素であり、R 2が水酸基である、請求項17記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。

[請求項20]
 異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、請求項18記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。

[請求項21]
 異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、請求項19記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。

[請求項22]
 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多系統萎縮症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄性進行性筋萎縮症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、海馬硬化症、進行性ミオクローヌスてんかん、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症からなる群から選択される、請求項20又は21記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。

[請求項23]
 異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、請求項20記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。

[請求項24]
 異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、請求項21記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。

[請求項25]
 対象に有効量の以下の一般式(I)で表される化合物を投与することを含む、オートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防方法:
[化5]

(式中、R 1及びR 2は、それぞれ水素原子又は水酸基を示す(但し、R 1及びR 2のいずれか一方は水酸基である))。

[請求項26]
 一般式(I)において、R 1が水酸基であり、R 2が水素である、請求項25記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防方法。

[請求項27]
 一般式(I)において、R 1が水素であり、R 2が水酸基である、請求項25記載の治療又は予防方法。

[請求項28]
 オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌からなる群から選択される、請求項26記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防方法。

[請求項29]
 オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌からなる群から選択される、請求項27記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防方法。

[請求項30]
 以下の一般式(I)で表される化合物を投与することを含む、オートファジーを活性化する方法:
[化6]

(式中、R 1及びR 2は、それぞれ水素原子又は水酸基を示す(但し、R 1及びR 2のいずれか一方は水酸基である))。

[請求項31]
 一般式(I)において、R 1が水酸基であり、R 2が水素である、請求項30記載のオートファジーを活性化する方法。

[請求項32]
 一般式(I)において、R 1が水素であり、R 2が水酸基である、請求項30記載のオートファジーを活性化する方法。

  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • UNIVERSITY OF OCCUPATIONAL AND ENVIRONMENTAL HEALTH, JAPAN
  • Inventor
  • ADACHI, Hiroaki
  • HUANG, Zhe
IPC(International Patent Classification)

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