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ANTIVIRAL EFFECT OF MICRORNA AGAINST HEPATITIS B VIRUS

Foreign code F190009688
File No. S2017-0544-C0
Posted date Jan 23, 2019
Country WIPO
International application number 2018JP014970
International publication number WO 2018193902
Date of international filing Apr 9, 2018
Date of international publication Oct 25, 2018
Priority data
  • P2017-081717 (Apr 18, 2017) JP
Title ANTIVIRAL EFFECT OF MICRORNA AGAINST HEPATITIS B VIRUS
Abstract The present invention addresses the problem of providing an anti-hepatitis B virus agent with a new mechanism. Provided is an anti-hepatitis B virus agent which has, as its active ingredient, a nucleic acid comprising a microRNA sequence selected from the group consisting of hsa-miR-1185-5p, hsa-miR-4456, hsa-miR-4446-5p, hsa-miR-6133, hsa-miR-519c-3p, hsa-miR-302c-3p, hsa-miR-548c-3p, hsa-miR-4681, hsa-miR-4633-5p, hsa-let-7d-5p, hsa-miR-432-5p, hsa-miR-1827, hsa-miR-519b-3p, hsa-miR-485-5p, hsa-miR-1275, hsa-miR-548ao-3p, hsa-miR-620, hsa-miR-4661-3p, hsa-miR-766-5p, hsa-miR-382-5p, hsa-miR-4755-5p, hsa-miR-520b, hsa-miR-6510-5p, hsa-miR-4493, hsa-miR-4737, hsa-miR-519a-3p, hsa-miR-520h, hsa-miR-4443, hsa-miR-520c-3p, hsa-miR-1298, hsa-miR-1224-5p, hsa-miR-4272, hsa-miR-2467-3p, hsa-miR-520g, hsa-miR-4690-5p, hsa-miR-1294, hsa-miR-4699-5p, and hsa-miR-5197-5p.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
(HBV) hepatitis B virus infected human hepatocyte specific DNA viruses, hepatitis, cirrhosis, such as liver cancer, the cause of various liver disease.HBV DNA strand 2 3.2 kbp is incomplete with a virus, its genome is stored in the nucleocapsid, the outer envelope surrounds the further.Hepatocytes to the intrusion of the HBV, nucleocapsid is released from the first envelope, travels to the nucleus (Fig. 1).HBV genome of a host cell containing the nucleus of various enzymes double-stranded DNA by a closed-loop 2 are converted into (cccDNA).Viral genome or protein have a descendant cccDNA in order to generate templates is essential, which once formed is extremely stable and infected hepatocytes cccDNA of a long period of time in the nucleus will continue to exist.
MRNA of about 3.5 kb,2.4 kb,2.1 kb,0.7 kb cccDNA transferred from.Pregenomic RNA mRNA of 3.5 kb as a part of the genetic information and transmitted to progeny virus, and the material constituting the nucleocapsid protein HBc encoding and reverse transcriptase. 2.4 kb and 2.1 kb of the envelope protein is one of the 3 mRNA encoding the HBs. 0.7 kb mRNA is to control the transfer of viruses from the cccDNA HBx mRNA encoding the protein.HBV DNA is the virus, genetic information is via pregenomic RNA once transmitted to progeny virus.CccDNA pregenomic RNA transcribed from a virus is introduced into the reverse transcriptase and capsids. 1 Reverse transcriptase in the nucleocapsid pregenomic RNA is synthesized from the stranded DNA.Then to decompose the template RNA, DNA complementary strand synthesis.Then the nucleocapsid wrapped in an envelope, is released to the outside of the cell.In addition, the envelope protein and HBs HBV infected cells composed of a lipid bilayer HBs antigen (Fig. 1) to produce a large amount.
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲 [請求項1]
 hsa-miR-1185-5p、hsa-miR-4456、hsa-miR-4446-5p、hsa-miR-6133、hsa-miR-519c-3p、hsa-miR-302c-3p、hsa-miR-548c-3p、hsa-miR-4681、hsa-miR-4633-5p、hsa-let-7d-5p、hsa-miR-432-5p、hsa-miR-1827、hsa-miR-519b-3p、hsa-miR-485-5p、hsa-miR-1275、hsa-miR-548ao-3p、hsa-miR-620、hsa-miR-4661-3p、hsa-miR-766-5p、hsa-miR-382-5p、hsa-miR-4755-5p、hsa-miR-520b、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-4493、hsa-miR-4737、hsa-miR-519a-3p、hsa-miR-520h、hsa-miR-4443、hsa-miR-520c-3p、hsa-miR-1298、hsa-miR-1224-5p、hsa-miR-4272、hsa-miR-2467-3p、hsa-miR-520g、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-1294、hsa-miR-4699-5p及びhsa-miR-5197-5pからなる群より選択されるマイクロRNAの配列を含む核酸を有効成分とする、抗B型肝炎ウイルス薬。

[請求項2]
 前記マイクロRNAがhsa-miR-1185-5p、hsa-miR-4456、hsa-miR-4446-5p、hsa-miR-6133、hsa-miR-519c-3p、hsa-miR-302c-3p、hsa-miR-548c-3p及びhsa-miR-4681からなる群より選択されるマイクロRNAである、請求項1に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[請求項3]
 前記マイクロRNAがhsa-miR-6133、hsa-let-7d-5p、hsa-miR-485-5p、hsa-miR-519c-3p、hsa-miR-548c-3p、hsa-miR-4272、hsa-miR-4633-5p及びhsa-miR-302c-3pからなる群より選択されるマイクロRNAである、請求項1に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[請求項4]
 前記マイクロRNAがhsa-miR-6133、hsa-miR-519c-3p、hsa-miR-302c-3p及びhsa-miR-548c-3pからなる群より選択されるマイクロRNAである、請求項1に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[請求項5]
 前記マイクロRNAがhsa-miR-302c-3pである、請求項1に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[請求項6]
 抗ウイルス効果に加え、がん細胞の浸潤能に対する抑制効果を発揮する、請求項5に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[請求項7]
 前記マイクロRNAがhsa-miR-6133である、請求項1に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[請求項8]
 抗ウイルス効果に加え、肝線維化に対する抑制効果を発揮する、請求項7に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[請求項9]
 前記有効成分が、hsa-miR-1185-5p、hsa-miR-4456、hsa-miR-4446-5p、hsa-miR-6133、hsa-miR-519c-3p、hsa-miR-302c-3p、hsa-miR-548c-3p、hsa-miR-4681、hsa-miR-4633-5p、hsa-let-7d-5p、hsa-miR-432-5p、hsa-miR-1827、hsa-miR-519b-3p、hsa-miR-485-5p、hsa-miR-1275、hsa-miR-548ao-3p、hsa-miR-620、hsa-miR-4661-3p、hsa-miR-766-5p、hsa-miR-382-5p、hsa-miR-4755-5p、hsa-miR-520b、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-4493、hsa-miR-4737、hsa-miR-519a-3p、hsa-miR-520h、hsa-miR-4443、hsa-miR-520c-3p、hsa-miR-1298、hsa-miR-1224-5p、hsa-miR-4272、hsa-miR-2467-3p、hsa-miR-520g、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-1294、hsa-miR-4699-5p及びhsa-miR-5197-5pからなる群より選択されるマイクロRNAである、請求項1に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[請求項10]
 HBVの閉環状二本鎖DNA(cccDNA)からのmRNAの転写を抑制する作用、及び/又はHBVのpregenomic RNAと逆転写酵素の結合を阻害する作用、によって抗ウイルス効果を発揮する、請求項1~9のいずれか一項に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[請求項11]
 核酸アナログ及び/又はインターフェロン製剤と併用される、請求項1~10のいずれか一項に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

補正された請求の範囲(条約第19条)
[ 2018年7月18日 ( 18.07.2018 ) 国際事務局受理 ] [1]
[補正後] hsa-miR-1185-5p、hsa-miR-4456、hsa-miR-4446-5p、hsa-miR-6133、hsa-miR-519c-3p、hsa-miR-302c-3p、hsa-miR-548c-3p、hsa-miR-4681、hsa-miR-4633-5p、hsa-let-7d-5p、hsa-miR-432-5p、hsa-miR-1827、hsa-miR-519b-3p、hsa-miR-485-5p、hsa-miR-1275、hsa-miR-548ao-3p、hsa-miR-620、hsa-miR-4661-3p、hsa-miR-766-5p、hsa-miR-382-5p、hsa-miR-4755-5p、hsa-miR-520b-3p、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-4493、hsa-miR-4737、hsa-miR-519a-3p、hsa-miR-520h、hsa-miR-4443、hsa-miR-520c-3p、hsa-miR-1298-5p、hsa-miR-1224-5p、hsa-miR-4272、hsa-miR-2467-3p、hsa-miR-520g-3p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-1294、hsa-miR-4699-5p及びhsa-miR-5197-5pからなる群より選択されるマイクロRNAの配列を含む核酸を有効成分とする、抗B型肝炎ウイルス薬。

[2]
 前記マイクロRNAがhsa-miR-1185-5p、hsa-miR-4456、hsa-miR-4446-5p、hsa-miR-6133、hsa-miR-519c-3p、hsa-miR-302c-3p、hsa-miR-548c-3p及びhsa-miR-4681からなる群より選択されるマイクロRNAである、請求項1に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[3]
 前記マイクロRNAがhsa-miR-6133、hsa-let-7d-5p、hsa-miR-485-5p、hsa-miR-519c-3p、hsa-miR-548c-3p、hsa-miR-4272、hsa-miR-4633-5p及びhsa-miR-302c-3pからなる群より選択されるマイクロRNAである、請求項1に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[4]
 前記マイクロRNAがhsa-miR-6133、hsa-miR-519c-3p、hsa-miR-302c-3p及びhsa-miR-548c-3pからなる群より選択されるマイクロRNAである、請求項1に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[5]
 前記マイクロRNAがhsa-miR-302c-3pである、請求項1に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[6]
 抗ウイルス効果に加え、がん細胞の浸潤能に対する抑制効果を発揮する、請求項5に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[7]
 前記マイクロRNAがhsa-miR-6133である、請求項1に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[8]
 抗ウイルス効果に加え、肝線維化に対する抑制効果を発揮する、請求項7に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[9]
[補正後] 前記有効成分が、hsa-miR-1185-5p、hsa-miR-4456、hsa-miR-4446-5p、hsa-miR-6133、hsa-miR-519c-3p、hsa-miR-302c-3p、hsa-miR-548c-3p、hsa-miR-4681、hsa-miR-4633-5p、hsa-Iet-7d-5p、hsa-miR-432-5p、hsa-miR-1827、hsa-miR-519b-3p、hsa-miR-485-5p、hsa-miR-1275、hsa-miR-548ao-3p、hsa-miR-620、hsa-miR-4661-3p、hsa-miR-766-5p、hsa-miR-382-5p、hsa-miR-4755-5p、hsa-miR-520b-3p、hsa-miR-6510-5p、hsa-miR-4493、hsa-miR-4737、hsa-miR-519a-3p、hsa-miR-520h、hsa-miR-4443、hsa-miR-520c-3p、hsa-miR-1298-5p、hsa-miR-1224-5p、hsa-miR-4272、hsa-miR-2467-3p、hsa-miR-520g-3p、hsa-miR-4690-5p、hsa-miR-1294、hsa-miR-4699-5p及びhsa-miR-5197-5pからなる群より選択されるマイクロRNAである、請求項1に記載の抗B型肝炎ウィルス薬。

[10]
 HBVの閉環状二本鎖DNA(cccDNA)からのmRNAの転写を抑制する作用、及び/又はHBVのpregenomic RNAと逆転写酵素の結合を阻害する作用、によって抗ウイルス効果を発揮する、請求項1~9のいずれか一項に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

[11]
 核酸アナログ及び/又はインターフェロン製剤と併用される、請求項1~10のいずれか一項に記載の抗B型肝炎ウイルス薬。

条約第19条(1)に基づく説明書
 請求の範囲第1項と第9項において、「hsa-miR-520b」、「hsa-miR-1298」及び「hsa-miR-520g」との記載(通用名)をそれぞれ正式名称「hsa-miR-520b-3p」、「hsa-miR-1298-5p」及び「hsa-miR-520g-3p」に変更し、明確性を高めた。通用名と正式名称との関係に関し、命名規則の変遷を簡単に説明する。尚、詳細については、例えば、「Trends Genet. 2015 Nov;31(11) :613-626. doi: 10.1016/j.tig.2015.09.002. Epub 2015 Oct 8.」を参照することができる。

 (1) microRNAは約60-70塩基対のRNAの前半部分と後半部分が向かい合って折りたたまれたヘアピン構造の前駆体から生成される。
 (2)この前駆体の前半部分(核酸の5'側)、あるいは後半部分(核酸の3'側)から平均22塩基対のRNAが切断され成熟microRNAになる。
 (3)したがって、理論上各microRNA前駆体から2つの成熟microRNAが合成される
 (例、miR-302c-5p, miR-302c-3p)。
 (4)一方、多くのmicroRNAで-5pおよび-3pの片方のみが機能しもう一方は分解される傾向があるため、従来は機能するmicroRNAを通用名(例、miR-302c、miR-302c-3pに相当)、分解される側に*を付加(例、miR-302c*、miR-302c-5p)に相当)と命名されていた。
 (5)しかし、生物種や組織の違いにより-5p、-3Pの利用状況が異なることがわかってきたため、発現の多少によって「通用名+*」とする命名法は適切とは言えず「-5p、-3p」に統一された。

  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • PUBLIC UNIVERSITY CORPORATION NAGOYA CITY UNIVERSITY
  • Inventor
  • TANAKA Yasuhito
  • TSUTSUMI Susumu
IPC(International Patent Classification)
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