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NOVEL COMPOUND HAVING LYSINE-SPECIFIC DEMETHYLATING ENZYME 1 INHIBITORY ACTIVITY, METHOD FOR PRODUCING SAME AND USE OF SAME

Foreign code F190009741
File No. (S2017-0827-N0)
Posted date May 7, 2019
Country WIPO
International application number 2018JP025702
International publication number WO 2019009412
Date of international filing Jul 6, 2018
Date of international publication Jan 10, 2019
Priority data
  • P2017-134173 (Jul 7, 2017) JP
Title NOVEL COMPOUND HAVING LYSINE-SPECIFIC DEMETHYLATING ENZYME 1 INHIBITORY ACTIVITY, METHOD FOR PRODUCING SAME AND USE OF SAME
Abstract The present invention addresses the problem of providing a novel compound having high LSD1 inhibitory activity, high selectivity for LSD1 inhibition, and/or having useful therapeutic effects for various diseases. One embodiment of the present invention relates to: a compound represented by formula (I) [in the formula, the meanings of L and A are as defined in the specification and claims], a stereoisomer thereof, a salt of the compound or the stereoisomer, or a solvate of the compound or the stereoisomer. Another embodiment of the present invention also relates to: a method for producing a compound represented by formula (I), a stereoisomer thereof or a salt of the compound or the stereoisomer, or a solvate of the compound or the stereoisomer; and an LSD1 inhibitor, a medicine and a pharmaceutical composition that contain said compound, the stereoisomer thereof, a salt of the compound or the stereoisomer, or a solvate of the compound or the stereoisomer as an effective component.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Including a human in the eukaryotic cell nuclei, chromatin activity, that is controlled by post-translational modification. For example, N-histone chromatin in the terminal regions, methylation or acetylation of the lysine residues of post-translational modifications such as are known to be. Constituting a protein lysine residue side-chain methyl groups added to the cell whether the demethylation (i.e., of the methylation reaction reversibility of the cell) will be, until the November 2004 report is not deterministic. To December 2004, an enzyme histone demethylating lysine specific demethylation enzymes 1 (hereinafter, 'LSD1' will be also denoted as) /lysine demethylation enzymes have been reported by 1A(Lysine-specific demethylase 1/lysine demethylase 1A,LSD1/KDM1A), demethylation of the histone protein in the cell occur in a passive (non-patent document 1) shown.
LSD1/KDM1A is, dividing yeast eukaryotic species of a protein stored in between. LSD1/KDM1A is, as another name, a domain containing amine oxidase flavin 2(amine oxidase flavin-containing domain 2,AOF2) or histone deacetylase BRAF - also denoted as 110(BRAF-histone deacetylase complex 110,BHC110) enzyme complex. LSD1 Is, flavin adenine dinucleotide (hereinafter, also referred to 'FAD') as a coenzyme oxidase which is one type of. LSD1 Is, in which dimethyl monomethylated or histone H3 lysine residues of the protein side chain amine demethylation. Demethylation of the remaining group is the major target, histone H3 protein lysine residues from the N end 4 (K4) (Non-Patent Document 1) in. LSD1 De by methylated histone H3 is the major protein, also other, non-histone nuclear protein p53, Dnmt1, E2F1 and the like MYPT1, the demethylation by LSD1 have been reported. Mammals including humans, and LSD1 have sequence homology demethylation enzymes and type 1, a lysine specific demethylation enzymes 2 (hereinafter, 'LSD2' and are also described), referred to as LSD2/KDM1B. LSD2 Also, as a FAD coenzyme oxidase and, de-methylation of histone H3 can be K4.
LSD1 Enzyme active sites, such as a low-molecular compound can be inhibited by forming the structure. Therefore, a large number of targeted inhibit LSD1 have been developed.
For example, Non-Patent Document 2 and the 3, 2-is (2-PCPA) phenylcyclopropyl amine, in the FAD coenzyme LSD1 by inactivating, LSD1 to describe the inhibitory activity.
Non-Patent Document 4 is, the crystal structure of the molecular design based on analysis of LSD1, LSD1 selective inhibition of the compound having activity S2101 described was obtained. S2101 Is a compound, the phenyl ring of the chemical modification 2-PCPA structure.
Patent Document 1 is, in the formula I 2-PCPA analog compounds represented. Is this document, the compound having inhibitory activity are described LSD1. This document describes, by alkylation N-2-PCPA to, improved inhibitory activity against LSD1 may be described.
Patent Document 2, and 4 is 3, the aryl or heteroaryl ring having 2 to-1-at the amine skeleton (I) cyclopropane compound represented by the formula described. Is this document, these compounds having LSD1 inhibitory activity are described.
LSD1 Is, acute myeloid leukemia stem cells and stem cell diseases such as glioblastoma associated cell, and a high expression or function. Therefore, the inhibitor LSD1, acute myeloid leukemia, brain tumors such as glioblastomas, small cell lung cancer, myelodysplastic syndrome and non-Hodgkin's lymphoma diseases exert a therapeutic effect is expected (non-patent document 5-9).
Scope of claims (In Japanese)請求の範囲 [請求項1]
 式(I):
[化1]

[式中、
 Lは、単結合、置換若しくは非置換のC 1~C 6アルキレン、置換若しくは非置換のC 2~C 6アルケニレン、置換若しくは非置換のC 2~C 6アルキニレン、置換若しくは非置換のC 1~C 6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC 2~C 6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC 2~C 6アルキニレン-CO-であり(但し、最後の3個の基のいずれかが選択される場合、Lは-CO-の炭素原子の位置でAと結合する)、
 Aは、-CHR 1R 2、-NR 3R 4、又は-CHR 3R 4であり、
 R 1及びR 2は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC 1~C 3アルキル、置換若しくは非置換の5~10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5~9員のヘテロアリールであるか、或いは
  R 1及びR 2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC 4~C 7シクロアルキルを形成し、
 R 3及びR 4は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC 1~C 6アルコキシ-C 1~C 6アルキル、置換若しくは非置換のC 3~C 7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝鎖のC 1~C 7アルキルであるか、或いは
  R 3及びR 4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む、置換若しくは非置換の4~7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成する。]
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。

[請求項2]
 R 1及びR 2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC 1~C 3アルキル、置換若しくは非置換の5~10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5~9員のヘテロアリールであるか、或いは
  R 1及びR 2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR 5及び1又は複数個のR 6を有するC 4~C 7シクロアルキルを形成し、
 R 3及びR 4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC 1~C 6アルコキシ-C 1~C 6アルキル、置換若しくは非置換のC 3~C 7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR 8及び1若しくは複数個のR 9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC 1~C 7アルキルであるか、或いは
  R 3及びR 4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR 8及び1又は複数個のR 9を有する4~7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
 R 5は、水素、-NR 12R 13、R 12R 13N-C 1~C 3アルキル、-NR 12COR 13、-NR 12SO 2R 13、-NR 12COOR 13、-NR 12SO 2NR 13R 14、-OH、HO-C 1~C 3アルキル、置換若しくは非置換のC 1~C 6アルコキシ、置換若しくは非置換のC 3~C 7シクロアルコキシ、-CONR 12R 13、オキソ(=O)、-COR 12、-COOR 12、置換若しくは非置換の4~7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC 1~C 6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
  R 5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR 7で置換されたC 3~C 7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR 7で置換された3~7員のヘテロシクロアルキル、非置換C 5~C 6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR 7で置換された5~9員のヘテロアリールを形成し、
 R 6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC 6~C 15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC 1~C 6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
 R 7は、水素、C 1~C 6アルキル、-CONR 12R 13、オキソ(=O)、-COR 12及び-COOR 12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
 R 8は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC 3~C 7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC 1~C 6アルコキシ-C 1~C 6アルキル、-COR 13、-COOR 13、-CONR 12R 13、-NR 12R 13、-NR 12COR 13、-NR 12CO 2R 13、-NR 14CONR 12R 13、-NR 12SO 2R 13、並びに置換若しくは非置換のC 1~C 6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
  R 8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR 10で置換されたC 3~C 7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR 10で置換された3~7員のヘテロシクロアルキル、非置換C 5~C 6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR 11で置換された5~9員のヘテロアリールを形成し、
 R 9は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4~7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC 6~C 15アリール、置換若しくは非置換のC 6~C 15アリール-C 1~C 3アルキル、置換若しくは非置換の5~9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC 1~C 6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
 R 10は、水素、置換若しくは非置換のC 1~C 6アルキル、-CONR 12R 13及びオキソ(=O)からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
  R 10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC 3~C 7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3~7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC 5~C 6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
 R 11は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC 1~C 6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC 1~C 6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
 R 12及びR 13は、水素、置換若しくは非置換のC 6~C 15アリール、並びに置換若しくは非置換のC 1~C 6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
  R 12及びR 13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC 4~C 7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4~7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
 R 14は、水素及び置換若しくは非置換のC 1~C 6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
請求項1に記載の化合物。

[請求項3]
 R 5が、水素、-NR 12R 13、R 12R 13N-C 1~C 3アルキル、-NR 12COR 13、-NR 12SO 2R 13、-NR 12COOR 13、-NR 12SO 2NR 13R 14、-OH、HO-C 1~C 3アルキル、C 1~C 6アルコキシ、C 3~C 7シクロアルコキシ、-CONR 12R 13、オキソ(=O)、-COR 12、-COOR 12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR 12R 13、-NR 12COR 13、-NR 12SO 2R 13、-NR 12COOR 13、-NR 12SO 2NR 13R 14、-OH、-CONR 12R 13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC 1~C 6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
  R 5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR 7で置換されたC 3~C 7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR 7で置換された3~7員のヘテロシクロアルキル、非置換C 5~C 6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR 7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
 R 6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC 6~C 15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC 6~C 15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC 1~C 6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC 1~C 6アルキル、C 1~C 6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C 1~C 6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
 R 7は、水素及びオキソ(=O)からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
 R 8は、水素、ハロゲン、C 3~C 7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC 1~C 6アルコキシ-C 1~C 6アルキル、-COR 13、-COOR 13、-CONR 12R 13、-NR 12R 13、-NR 12COR 13、-NR 12CO 2R 13、-NR 14CONR 12R 13、-NR 12SO 2R 13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR 12又は-CONR 12R 13で置換されたC 1~C 6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
  R 8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR 10で置換されたC 3~C 7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR 10で置換された3~7員のヘテロシクロアルキル、非置換C 5~C 6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR 11で置換された5~9員のヘテロアリールを形成し、
 R 9は、水素、ハロゲン、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC 1~C 6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
 R 10は、水素、C 1~C 6アルキル、-CONR 12R 13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
  R 10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC 3~C 7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC 5~C 6アリールを形成し、
 R 11は、水素、ハロゲン、C 1~C 6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルホリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC 1~C 6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
 R 12及びR 13は、水素、C 6~C 15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC 1~C 6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
  R 12及びR 13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C 4~C 7シクロアルキル又は4~7員の非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
 R 14は、水素及び非置換C 1~C 6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
請求項2に記載の化合物。

[請求項4]
 Lが、単結合である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。

[請求項5]
 Lが、置換若しくは非置換のC 1~C 6アルキレン-CO-である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。

[請求項6]
 請求項1~3のいずれか1項に記載の式(I)(式中、Lは、置換若しくは非置換のC 1~C 6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC 2~C 6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC 2~C 6アルキニレン-CO-である)で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
 式(II):
[化2]

[式中、
 PG N1は、水素又は保護基である。]
で表される化合物と、式(III):
  R L1-L-OR L2    (III)
[式中、
 Lは、請求項1~3のいずれか1項に記載の定義と同義であり、
 R L1は、ハロゲンであり、
 R L2は、水素、置換若しくは非置換のC 1~C 5アルキル、置換若しくは非置換のC 2~C 5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC 2~C 5アルキニルである。]
で表される化合物とを反応させて、式(IV):
[化3]

[式中、
 L、PG N1及びR L2は、前記と同義である。]
で表される化合物を得る工程、及び
 式(IV)で表される化合物と、式(V):
  R A1-A    (V)
[式中、
 Aは、請求項1~3のいずれか1項に記載の定義と同義であり、
 R A1は、水素である。]
で表される化合物とを反応させて、式(I)で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。

[請求項7]
 請求項1~3のいずれか1項に記載の式(I)(式中、Lは、単結合である)で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
 式(II):
[化4]

[式中、
 PG N1は、水素又は保護基である。]
で表される化合物と、式(VI):
  O=A’    (VI)
[式中、
 A’は、=CR 1R 2、又は=CR 3R 4であり、
 R 1、R 2、R 3及びR 4は、請求項1~3のいずれか1項に記載の定義と同義である。]
で表される化合物とを反応させて、式(I)で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。

[請求項8]
 請求項1~3のいずれか1項に記載の式(I)(式中、Lは、置換若しくは非置換のC 1~C 6アルキレン、置換若しくは非置換のC 2~C 6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC 2~C 6アルキニレンである)で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
 式(II):
[化5]

[式中、
 PG N1は、水素又は保護基である。]
で表される化合物と、式(VII):
  R L3-L’-A    (VII)
[式中、
 Aは、請求項1~3のいずれか1項に記載の定義と同義であり、
 L’は、置換若しくは非置換のC 1~C 6アルキレン、置換若しくは非置換のC 2~C 6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC 2~C 6アルキニレン(但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない)であり、
 R L3は、-CHOである。]
で表される化合物とを反応させて、式(I)で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。

[請求項9]
 請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、リジン特異的脱メチル化酵素1(LSD1)阻害剤。

[請求項10]
 請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。

[請求項11]
 原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、請求項10に記載の医薬。

[請求項12]
 T前駆細胞由来の急性リンパ性白血病(T-ALL)からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、請求項10に記載の医薬。

[請求項13]
 請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。

[請求項14]
 原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、請求項13に記載の医薬組成物。

[請求項15]
 T前駆細胞由来の急性リンパ性白血病(T-ALL)からなる群より選択される1種以上の疾患若しくは症状の予防又は治療に使用するための、請求項13に記載の医薬組成物。

  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • RIKEN
  • NAGOYA CITY UNIVERCITY
  • Jichi Medical University
  • NAGOYA UNIVERSITY
  • Inventor
  • UMEHARA Takashi
  • SATO Shin
  • KOYAMA Hiroo
  • YAMAMOTO Hirofumi
  • KONDO Yutaka
  • KATSUSHIMA Keisuke
  • FURUKAWA Yusuke
  • KIKUCHI Jiro
  • KODA Yasuko
IPC(International Patent Classification)
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