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CREATION OF PEPTIDE-BASED ANTI-TUMOR AGENT NEW_EN

Foreign code F190009947
File No. (S2018-0332-N0)
Posted date Oct 24, 2019
Country WIPO
International application number 2019JP003482
International publication number WO 2019151439
Date of international filing Jan 31, 2019
Date of international publication Aug 8, 2019
Priority data
  • P2018-015606 (Jan 31, 2018) JP
Title CREATION OF PEPTIDE-BASED ANTI-TUMOR AGENT NEW_EN
Abstract The purpose of the present invention is to provide an echinomycin derivative having anti-cancer activity equal to or greater than that of echinomycin, and a production method therefor based on a chemical procedure. Provided are an echinomycin derivative represented by formula (I), and a production method therefor based on a chemical procedure.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
Cancer is more up to date Shouwa 56th, the leading cause of death of Japanese and, new therapies are always required. As a method of treating cancer, surgery, radiation therapy, chemotherapy and the like (the anti-cancer agent), in particular anti-cancer agent, and may be used together with other widely used. As anti-cancer agents, alkylating agents, antimetabolites, anti-cancer agent alkaloid, antibiotic anti-cancer agents, such as platinum is used in the formulation, although the therapeutic effect is not yet sufficient, the problem that the occurrence of side effects and a high frequency, the development of better anti-cancer agent is demanded.
Echinomycin is, in the year 1957 in actinomycetes Streptomyces, ekinatasu cyclic peptides (Streptomyces echinatus) isolated from a natural system. Echinomycin is, in vivo and in vitro anti-cancer activity is strong in that have been identified. In the United States, echinomycin is an effective component of the first anti-cancer agent in clinical trials was 2 phase (non-patent document 1), because of the toxicity observed in clinical development is then canceled.
However, in recent years, echinomycin is HIF-1a have inhibitory activity (non-patent document 2) revealed, further, echinomycin to low doses administered cancer stem cell when the cell growth inhibitory activity selected, such as pancreatic cancer and the treatment of acute myeloid leukemia have been reported to be effective (non-patent document 3, Non-Patent Document 4). For this reason, attention is again and echinomycin, to thereby control the dose in the clinical trial to resume has been studied also.
On the other hand, the manufacture of echinomycin, the biosynthesis of microorganisms depends on the method based on the, chemical production processes has not been developed. In addition, obtained from microorganisms and echinomycin, chemically modifying the known method, echinomycin derivative is synthesized thus far, an anti-cancer activity compared with echinomycin was lowered in the well.
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
 以下の式(I):
[化1]
(省略)
(式中、R 1及びR 2は、それぞれ独立して選択することができ同一又は異なって、一又は複数の置換基で置換されていてもよい、芳香族炭化水素基、飽和もしくは不飽和の複素環式基、アントラキノン基、又はベンゾフェノン基を示す)で表される化合物又はその塩。

[請求項2]
 R 1及びR 2は、それぞれ独立して選択することができ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、及び炭素数1~6のアルキル基からなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、シンノリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチオフェン基、ピラジル基、アントラキノン基、ベンゾフェノン基より選択される基である、請求項1に記載の化合物又はその塩。

[請求項3]
 以下の式(II):
[化2]
(省略)
又は
 以下の式(III):
[化3]
(省略)
で表される、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。

[請求項4]
 請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む、がんを治療するための医薬組成物。

[請求項5]
 請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
下記式(6):
[化4]
(省略)
(式中、PG 1はアミノ基の保護基を示す)で表される化合物と下記式(7):
[化5]
(省略)
(式中、R 1及びR 2は、それぞれ独立して選択することができ同一又は異なって、一又は複数の置換基で置換されていてもよい、芳香族炭化水素基、飽和もしくは不飽和の複素環式基、アントラキノン基、又はベンゾフェノン基を示す)で表される化合物より、式(I)で表される化合物を製造する工程
を含む、方法。

[請求項6]
 前記式(6)で表わされる化合物が、下記式(3):
[化6]
(省略)
(式中、PG 1はアミノ基の保護基を示し、
PG 3はカルボキシル基の保護基を示し、
PG 4及びPG 5は、同一であっても異なっていてもよく、PG 1とは異なるアミノ基の保護基を示す)で表される化合物を、下記式(4):
[化7]
(省略)
(式中、PG 6はPG 1とは異なるアミノ基の保護基を示す)
で表される化合物と反応させ、下記式(5):
[化8]
(省略)
(式中、PG 1、PG 6、PG 3は前記定義のとおりである)
で表される化合物を製造し、得られた式(5)で表される化合物より製造される、請求項5に記載の方法。

[請求項7]
 前記式(3)で表わされる化合物が、下記式(1):
[化9]
(省略)
(式中、PG 1はアミノ基の保護基を示し、
PG 2はPG 1とは異なる、アミノ基の保護基を示し、
PG 3はカルボキシル基の保護基を示す)
で表される化合物と、下記式(2):
[化10]
(省略)
(式中、PG 4及びPG 5は、同一であっても異なっていてもよく、PG 1とは異なるアミノ基の保護基を示す)
で表される化合物より製造される、請求項6に記載の方法。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • HOKKAIDO UNIVERSITY
  • ASAHIKAWA MEDICAL UNIVERSITY
  • Inventor
  • ICHIKAWA, Satoshi
  • KOJIMA Keita
  • FUJIYA Mikihiro
  • KONISHI Hiroaki
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DJ DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JO JP KE KG KH KN KP KR KW KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
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