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ONCOLYTIC VIRUS (ONCOLYTIC IMMUNOTHERAPY) CAPABLE OF EFFECTIVELY TREATING EVEN METASTATIC CANCER WHILE ENSURING SAFETY, WITH EXPRESSION CONTROL SYSTEM PROVIDING OPTIMAL EXPRESSION LEVEL OF MOUNTED IMMUNOGENIC GENE NEW_EN

Foreign code F190009981
File No. (S2018-0284-N0)
Posted date Oct 28, 2019
Country WIPO
International application number 2018JP041541
International publication number WO 2019093435
Date of international filing Nov 8, 2018
Date of international publication May 16, 2019
Priority data
  • P2017-215579 (Nov 8, 2017) JP
  • P2018-050722 (Mar 19, 2018) JP
Title ONCOLYTIC VIRUS (ONCOLYTIC IMMUNOTHERAPY) CAPABLE OF EFFECTIVELY TREATING EVEN METASTATIC CANCER WHILE ENSURING SAFETY, WITH EXPRESSION CONTROL SYSTEM PROVIDING OPTIMAL EXPRESSION LEVEL OF MOUNTED IMMUNOGENIC GENE NEW_EN
Abstract A purpose of the present invention is to develop an immuno-viral therapy vector that has an optimal therapeutic effect while ensuring a high degree of safety, on the basis of the novel concept of finding the optimal expression level of a therapeutic gene to bring about the maximum therapeutic effect with no side effects. The present invention provides an oncolytic virus or similar that is characterized by having an immunogenic gene that is functionally linked downstream of an E2F promoter or a promoter demonstrating the same activity as an E2F promoter, wherein a promoter of nucleic acids coding for at least one factor that is essential for virus replication or assembly is substituted with a promoter of a factor for which expression is organ-specifically enhanced, or a promoter of a factor for which expression is cancer cell-specifically enhanced.
Outline of related art and contending technology BACKGROUND ART
' Specific cancer cells and genes that show the growth of the virus killing effect of recombinant virus' tumor immune to virus induced gene-mounted (Oncolytic virus) tumor immune therapy (Oncolytic immunotherapy) is soluble, in the year 2015 in Europe and is mounted on the cytokine genes (Amgen Inc. T-Vec) First-in-class is a pharmaceutical as approved (breakthrough pharmaceutical) as, the innovative worldwide as a cancer therapeutic agents is expected to be the most promising candidate (Non-Patent Document 1-and Non-Patent Document 3).
The inventors of the present invention, in the dawn of gene therapy to 1990 year period, by the introduction of immunization the virus non-proliferation, immune gene therapy methods developed prior to the world (non-patent document 4-6). Then, an article of the many gene therapy as published its own research and development over many years has been performed.
On the other hand, the inventors of the present invention, this is one of the tumor lytic viruses (Conditionally replicating adenovirus) for Quantum proliferation, growth control unit of the virus, gene therapy, one of the viral properties of the modified element 3, a high degree of cancer cell-specific multi-factor controlling the growth of the virus to ensure safety, the therapeutic gene can be introduced to enhance the therapeutic effect, and the adenovirus proliferation of next generation, ' a type m-CRA-growth control factor (Conditionally replicating adenovirus regulated with multiple-tumor specific factors) developed for the preparation of the efficient (non-patent document 7, Patent Document 1). Adenovirus genome size in the medium of the 30-40kb virus recombinant although it is not easy, and a type different from the non-growth, proliferation and standard efficiency of a type does not exist even a technology. Therefore, a plurality of locations with highly engineered m-CRA development and, a plurality of candidate m-CRA and screening to compare experimental study has been developed. Therefore the present inventors have developed a technique by first m-CRA, this technique makes it possible to prepare only a number of candidate m-CRA to verify and search, and the competing technology is far in over the tumor virus pharmaceutical performance m-CRA has been developed a medicament. Of the basic skeleton of the first and m-CRA, viral growth of the control unit as in the tumor-specific promoter, and the present invention may also be used to control the viral growth gene promoter of survivin reactive survivin (Surv.m-CRA) m-CRA, or viral gene promoter of growth control method according to the method according to (Patent Document 2) reactive m-CRA was developed. Surv.m-CRA is, until this best competing technology (Tert promoter virus propagated CRA; basic skeleton of the same type of clinical tests good results have been issued for this to the best one of the competing technology; Non-Patent Document 8) on both sides of the safety and therapeutic effect than the (non-patent document 9) that is excellent in superiority of the competing technology to, an existing treatment technique (the anti-cancer agent, radiation therapy) may be a cancer stem cell is invalid (non-patent document 10) can be treated effectively to the superiority of the prior art. 'Is not mounted at the therapeutic gene' Surv.m-CRA Surv.m-CRA-1 to designated, this is confirmed that the safety is also a clinical trial, the current, the inventors have found that human cancer patients in the clinical trial doctor and the main person, confirms a favorable result even a human being. Cancer cells Surv.m-CRA-1 only specifically binds to, the virus can be grown with high efficiency, the amplified viral protein specific for cancer cells and effectively treat (safety), a therapeutic agent in the tumor virus.
Scope of claims (In Japanese)[請求項1]
 E2Fプロモーター(E2Fp)、又はこれと同等の活性を示すプロモーターの下流に機能的に連結された免疫誘導遺伝子を有する腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項2]
 前記E2Fプロモーター(E2Fp)と同等の活性を示すプロモーターが、サバイビンプロモーター、AuroraキナーゼA遺伝子プロモーター、又はAuroraキナーゼB遺伝子プロモーターである、請求項1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項3]
 前記プロモーターが、E2Fプロモーター(E2Fp)、又はサバイビンプロモーターである、請求項1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項4]
 前記プロモーターが、E2Fプロモーター(E2Fp)である、請求項1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項5]
 前記免疫誘導遺伝子が、サイトカイン遺伝子である、請求項1~請求項4のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項6]
 前記サイトカイン遺伝子が、Activin A、ANGPTL5、BAFF、BD-2(β-Defensin-2)、BD-3(β-Defensin-3)、BDNF、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7、BMP-10、CCL1、CCL2(MCP-1)、CCL3(MIP-1α)、CCL4(MIP-1β)、CCL5(RANTES)、CCL6、CCL7(MCP-3)、CCL8(MCP-2)、CCL9(MIP-1γ)、CCL11(Eotaxin-1)、CCL12(MCP-5)、CCL13(MCP-4)、CCL14、CCL15(MIP-1δ)、CCL16、CCL17(TARC)、CCL18(PARC)、CCL19(MIP-3β)、CCL20(MIP-3α)、CCL21(Exodus-2)、CCL22、CCL23、CCL24(Eotaxin-2)、CCL25(TECK)、CCL26(MIP-4α)、CCL27、CCL28、CO40-Ligand(TRAP)、CD137(4-1BB)-Ligand、CNTF、CT-1、CX3CL1(Fractalkine)、CXCL1(GRO1)、CXCL2(MIP-2α、GRO2)、CXCL3(MIP-2β、GRO3)、CXCL4(PF4)、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12(SDF-1α)、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCL17、DKK-1、DLL1、EGFs、EG-VEGF(Prokineticin 1)、FasL、FGF-1(acidic FGF)、FGF-2(basic FGF)、FGF-3、FGF-4(HGBF-4)、FGF-5、FGF-6、FGF-7(KGF、HBGF-7)、FGF-8、FGF-9 (HBGF-9)、FGF-10 (KGF-2)、FGF-11、FGF-12、FGF-13、FGF-14、FGF-16、FGF-17、FGF-18、FGF-19、FGF-20、FGF-21、FGF-22、FGF-23、Flt3-Ligand、Galectin-1、Galectin-3、G-CSF、GDF-11、GDNF、GM-CSF、HB-EGF、HGF、IFN-α2a、IFN-α2b、IFN-β1a、IFN-β1b、IFN-γ1b、IGF-1、IGF-2、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8(CXCL8)、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-19、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-34、IL-35、IL-36、IL-37、IL-38、LIF、M-CSF、MIF、NGF-β、Noggin、NT-3(NTF-3)、NT-4(NTF-4)、Oncostatin M、OPG(TNFRSF11B)、PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、Pleiotrophin、Prolactin(Mammotropin)、RANKL、R-Spondin-1、R-Spondin-2、R-Spondin-3、SCF(c-kit Ligand)、SHH(C24II)、TGF-α、TGF-β1、TGF-β3、TNF-α、TNF-β、TPO(MDGF)、TRAIL、TSLP、VEGF、XCL1、及びXCL2からなる群から選択される1つのサイトカインの遺伝子である、請求項5に記載の腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項7]
 前記サイトカイン遺伝子がGM-CSFである、請求項6に記載の腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項8]
 更に、少なくとも1つのウイルスの複製またはアッセンブリに必須の因子をコードする核酸のプロモーターが、臓器特異的に発現が亢進している因子のプロモーター、又はがん細胞特異的に発現が亢進している因子のプロモーターで置換されていることを特徴とする、請求項1~請求項7のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項9]
 前記臓器特異的に発現が亢進している因子のプロモーターが、アルブミンプロモーター、α-フェトプロテインプロモーター、前立腺特異的抗原(PSA)プロモーター、ミトコンドリア型クレアチンキナーゼ(MCK)プロモーター、ミエリン塩基性タンパク質(MB)プロモーター、グリア繊維酸性タンパク質(GFAP)プロモーター、及び神経特異的エノラーゼ(NSE)プロモーターから選択されるプロモーターである、請求項8に記載の腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項10]
 前記がん細胞特異的に発現が亢進している因子のプロモーターが、テロメラーゼ逆転写酵素(TERT)プロモーター、がん胎児性抗原(CEA)プロモーター、低酸素応答性領域(HRE)プロモーター、Grp78プロモーター、L-プラスチンプロモーター、ヘキソキナーゼIIプロモーター、サバイビンプロモーター、及びAuroraキナーゼプロモーターから選択されるプロモーターである、請求項8に記載の腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項11]
 前記がん細胞特異的に発現が亢進している因子のプロモーターが、サバイビンプロモーター、ヒトAuroraキナーゼA遺伝子のプロモーター、又は、ヒトAuroraキナーゼB遺伝子のプロモーターである、請求項10に記載の腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項12]
 前記がん細胞特異的に発現が亢進している因子のプロモーターが、サバイビンプロモーターである、請求項10に記載の腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項13]
 アデノウイルスである、請求項1~請求項12のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項14]
 少なくとも1つのウイルスの複製またはアッセンブリに必須の因子が、E1A、E1AΔ24、E1B、およびE1BΔ55Kから選択される因子である、請求項13に記載の腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項15]
 少なくとも1つのウイルスの複製またはアッセンブリに必須の因子が、E1Aである、請求項13に記載の腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項16]
 更に、細胞毒性因子または治療因子をコードする核酸と機能的に連結した、外来性プロモーターを含む発現カセットを包含する請求項1~請求項15のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項17]
 請求項1~請求項16のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルスを含有するがん治療剤。

[請求項18]
 非標的細胞への傷害の少ないがんの治療方法において用いるための、請求項1~請求項16のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルスを腫瘍細胞へ投与することを含む方法。

[請求項19]
 脾臓又は血清における前記サイトカインの量が、CAプロモーター又はRSVプロモーターの下流に機能的に連結された免疫誘導遺伝子を有する腫瘍溶解性ウイルスを投与した場合と比較して少ないことを特徴とする、サイトカインを発現する腫瘍溶解性ウイルスを腫瘍細胞へ投与することを含むがん治療方法において用いるための、請求項1~請求項16のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。

[請求項20]
 脾臓における前記サイトカインの消失が、CAプロモーター又はRSVプロモーターの下流に機能的に連結された免疫誘導遺伝子を有する腫瘍溶解性ウイルスを投与した場合と比較して早いことを特徴とする、サイトカインを発現する腫瘍溶解性ウイルスを腫瘍細胞へ投与することを含むがん治療方法において用いるための、請求項1~請求項16のいずれか1項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
  • Applicant
  • ※All designated countries except for US in the data before July 2012
  • KAGOSHIMA UNIVERSITY
  • Inventor
  • KOSAI, Ken-ichiro
  • IJICHI Nobuhiro
IPC(International Patent Classification)
Specified countries National States: AE AG AL AM AO AT AU AZ BA BB BG BH BN BR BW BY BZ CA CH CL CN CO CR CU CZ DE DJ DK DM DO DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM GT HN HR HU ID IL IN IR IS JO JP KE KG KH KN KP KR KW KZ LA LC LK LR LS LU LY MA MD ME MG MK MN MW MX MY MZ NA NG NI NO NZ OM PA PE PG PH PL PT QA RO RS RU RW SA SC SD SE SG SK SL SM ST SV SY TH TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN ZA ZM ZW
ARIPO: BW GH GM KE LR LS MW MZ NA RW SD SL SZ TZ UG ZM ZW
EAPO: AM AZ BY KG KZ RU TJ TM
EPO: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR
OAPI: BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW KM ML MR NE SN ST TD TG
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