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抗S100A8/A9抗体とその用途

Patent code P210017881
File No. (S2018-0580-N0)
Posted date 2021年8月23日
Application number 特願2020-516238
Date of filing 平成31年4月15日(2019.4.15)
International application number JP2019016100
International publication number WO2019208290
Date of international filing 平成31年4月15日(2019.4.15)
Date of international publication 令和元年10月31日(2019.10.31)
Priority data
  • 特願2018-087576 (2018.4.27) JP
Inventor
  • 阪口 政清
  • 豊岡 伸一
  • 冨田 秀太
  • 枝園 和彦
  • 佐藤 博紀
  • 木下 理恵
  • 二見 淳一郎
  • 荒木 恒太
  • 岡▲崎▼ 幹生
  • 近藤 英作
  • 井上 裕介
  • 山内 明
Applicant
  • 国立大学法人岡山大学
  • 国立大学法人新潟大学
  • 国立大学法人群馬大学
  • 学校法人川崎学園
Title 抗S100A8/A9抗体とその用途
Abstract がん転移を効果的に抑制しうる物質又は炎症性疾患に対して有効に作用する医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、S100A8/A9ヘテロダイマーに対して抗原結合活性を有する抗体又はその抗体断片を有効成分として含む医薬組成物であり、S100A8/A9とその受容体群との相互作用を遮断することで、in vitro及びin vivoのいずれにおいてもがん転移を強く抑制し、又は炎症を軽減する。すなわち、抗S100A8/A9抗体又はその抗体断片によれば、S100A8/A9とその受容体群との相互作用の遮断作用によりがん転移を強く抑制し、又は炎症を軽減することができる。
Outline of related art and contending technology

悪性腫瘍の転移制御は、がんの克服に直結する核心の課題だが、転移を制御する観点からの治療薬の開発はまだ多くない。

S100タンパク質は細胞種特異的に発現し、2つのEF-handを持つカルシウム結合タンパク質であり、現在までに20種類のサブファミリーが確認されている。S100A8(MRP8、calgranulin A)はカルシウム結合タンパク質S100ファミリーの1つであり、通常はS100A9(MRP14、calgranulin B)と共発現する。S100A8/A9複合体(Calprotectin)は炎症時、体液に蓄積してリウマチ様関節炎(RA)、嚢胞性繊維症、クローン病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性皮膚炎、感染などヒトの慢性炎症性疾患の発症に関与すると考えられている。

S100A8/A9複合体は、例えば肺から分泌され、遠隔のがん細胞を誘引する機能、そしてがん細胞の定着と増殖に適した免疫抑制の環境を肺につくる機能を有する。臓器が発するS100A8/A9複合体(Soil signal)とがん細胞側のS100A8/A9受容体群(Soil sensor)の関係が、がんの転移制御機構に重要であり、S100A8/A9の受容体を発見したことが報告されている(非特許文献1-4)。S100A8/A9の受容体群として、EMMPRIN(エンプリン)、 NPTNα(neuroplastin-α)、NPTNβ、MCAM(M-cell adhesion molecule)、ALCAM等が公知である。これらの受容体はがん細胞側に発現し、S100A8/A9のシグナルをキャッチしてがん細胞を転移に向かわせる機能を有する。

S100A8/A9の受容体のうち、エンプリンに着目した結合阻害による慢性炎症抑制剤又は癌転移抑制剤のスクリーニング方法について報告がある(特許文献1)。特許文献1では、エンプリンが特にS100A9の受容体であることが示されており、スクリーニングの結果、ヨモギエキス、トキエキス、オドリコソウエキス等がエンプリンとS100A9の結合を阻害することが開示されている。S100A8/A9の受容体のうち、NPTNに着目した結合阻害による細胞増殖抑制のスクリーニング方法について報告がある(特許文献2)。特許文献2では、スクリーニングの結果、ヨモギエキス、カンゾウエキス、ニンジンエキス等がNPTNとS100A8の結合を阻害することが開示されている。S100阻害薬とされる化合物については、がん・自己免疫疾患・炎症性疾患及び神経変性疾患などの治療に有用であることが報告されている(特許文献3)。また、S100A9は炎症性腸疾患のバイオマーカーとしての有用性も報告されている(特許文献4)。

S100A9ポリクローナル抗体に関しては、免疫抑制状態にあるがん転移先臓器のイメーング剤としても有用であり(非特許文献5)、in vitroの実験において乳がん細胞の遊走を抑制するとの報告もある(非特許文献6)。さらにS100A8ポリクローナル抗体、S100A8ポリクローナル抗体とS100A9ポリクローナル抗体の併用は、マウスを用いたin vivo実験において尾静脈から投与したがん細胞の肺への移行を抑制したとの報告もある(非特許文献7)。上記のようにS100ファミリーは、がんの転移等に関係しており、S100A8及び/又はS100A9とその受容体との結合抑制が、慢性炎症の抑制やがんの転移を抑制すると考えられる。しかしながら、上記非特許文献5-7において用いられたS100A8ポリクローナル抗体やS100A9ポリクローナル抗体は、S100A8やS100A9それぞれを抗原として作製されたものであるが、S100A8/A9ヘテロダイマーとの反応性(抗原結合活性)については全く不明である。

非特許文献8には、S100A8/A9ヘテロダイマーを作製し、精製したことが開示されている。より効果的に悪性腫瘍の転移を抑制しうる薬剤の開発が望まれている。

Field of industrial application

本発明は、S100A8及びS100A9のヘテロダイマー(以下、「S100A8/A9ヘテロダイマー」ともいう。)に対して抗原結合活性を有する抗体又はその抗体断片に関する。より詳しくは、S100A8/A9ヘテロダイマー、あるいは、S100A8/A9ヘテロダイマーとS100A8モノマー又はS100A9モノマーに対して抗原抗体反応する抗体又はその抗体断片に関する。更に本発明は前記抗体又はその抗体断片を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

Scope of claims 【請求項1】
S100A8及びS100A9のヘテロダイマーに対して抗原結合活性を有する抗体又はその抗体断片を有効成分として含む医薬組成物。

【請求項2】
抗体又はその抗体断片が、以下の(i)~(iii)より選択されるいずれかに対し、中和能を有する、請求項1に記載の医薬組成物:
(i)S100A8及びS100A9のヘテロダイマー;
(ii)S100A8及びS100A9のヘテロダイマーとS100A8モノマー;
(iii)S100A8及びS100A9のヘテロダイマーとS100A9モノマー。

【請求項3】
抗体又はその抗体断片が、モノクローナル抗体である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。

【請求項4】
モノクローナル抗体のサブクラスが、IgG1、IgG2、IgG3及びIgG4より選択されるいずれかである、請求項3に記載の医薬組成物。

【請求項5】
抗体が、重鎖可変領域1(CDR H1)、重鎖可変領域2(CDR H2)及び重鎖可変領域3(CDR H3)を含む重鎖可変領域と、軽鎖可変領域1(CDR L1)、軽鎖可変領域2(CDR L2)及び軽鎖可変領域3(CDR L3)を含む軽鎖可変領域を含み、
重鎖可変領域1(CDR H1)が、配列番号7、配列番号10、配列番号13、配列番号16又は配列番号19に示すアミノ酸配列、あるいは配列番号7、10、13、16又は19それぞれにつき、1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域2(CDR H2)が、配列番号8、配列番号11、配列番号14、配列番号17又は配列番号20に示すアミノ酸配列、あるいは配列番号8、11、14、17又は20それぞれにつき、1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域3(CDR H3)が、配列番号9、配列番号12、配列番号15、配列番号18又は配列番号21に示すアミノ酸配列、あるいは配列番号9、12、15、18又は21それぞれにつき、1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域1(CDR L1)が、配列番号22、配列番号25、配列番号28、配列番号31又は配列番号34に示すアミノ酸配列、あるいは配列番号22、25、28、31又は34それぞれにつき、1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域2(CDR L2)が、配列番号23、配列番号26、配列番号29、配列番号32又は配列番号35に示すアミノ酸配列、あるいは配列番号23、26、29、32又は35それぞれにつき、1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域3(CDR L3)が、配列番号24、配列番号27、配列番号30、配列番号33又は配列番号36に示すアミノ酸配列、あるいは配列番号24、27、30、33又は36それぞれにつき、1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含む、抗体又はその抗体断片を有効成分として含む、請求項1~4のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項6】
重鎖可変領域1(CDR H1)が、配列番号7、あるいは配列番号7に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域2(CDR H2)が、配列番号8、あるいは配列番号8に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域3(CDR H3)が、配列番号9、あるいは配列番号9に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域1(CDR L1)が、配列番号22、あるいは配列番号22に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域2(CDR L2)が、配列番号23、あるいは配列番号23に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域3(CDR L3)が、配列番号24、あるいは配列番号24に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含む、請求項5に記載の医薬組成物。

【請求項7】
重鎖可変領域1(CDR H1)が、配列番号10、あるいは配列番号10に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域2(CDR H2)が、配列番号11、あるいは配列番号11に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域3(CDR H3)が、配列番号12、あるいは配列番号12に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域1(CDR L1)が、配列番号25、あるいは配列番号25に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域2(CDR L2)が、配列番号26、あるいは配列番号26に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域3(CDR L3)が、配列番号27、あるいは配列番号27に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含む、請求項5に記載の医薬組成物。

【請求項8】
重鎖可変領域1(CDR H1)が、配列番号13、あるいは配列番号13に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域2(CDR H2)が、配列番号14、あるいは配列番号14に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域3(CDR H3)が、配列番号15、あるいは配列番号15に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域1(CDR L1)が、配列番号28、あるいは配列番号28に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域2(CDR L2)が、配列番号29、あるいは配列番号29に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域3(CDR L3)が、配列番号30、あるいは配列番号30に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含む、請求項5に記載の医薬組成物。

【請求項9】
重鎖可変領域1(CDR H1)が、配列番号16、あるいは配列番号16に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域2(CDR H2)が、配列番号17、あるいは配列番号17に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域3(CDR H3)が、配列番号18、あるいは配列番号18に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域1(CDR L1)が、配列番号31、あるいは配列番号31に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域2(CDR L2)が、配列番号32、あるいは配列番号32に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域3(CDR L3)が、配列番号33、あるいは配列番号33に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含む、請求項5に記載の医薬組成物。

【請求項10】
重鎖可変領域1(CDR H1)が、配列番号19、あるいは配列番号19に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域2(CDR H2)が、配列番号20、あるいは配列番号20に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
重鎖可変領域3(CDR H3)が、配列番号21、あるいは配列番号21に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域1(CDR L1)が、配列番号34、あるいは配列番号34に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域2(CDR L2)が、配列番号35、あるいは配列番号35に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含み、
軽鎖可変領域3(CDR L3)が、配列番号36、あるいは配列番号36に示すアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が欠失、付加、置換、又は挿入されてなるアミノ酸配列のいずれかを含む、請求項5に記載の医薬組成物。

【請求項11】
医薬組成物が、抗がん剤又は抗炎症剤である、請求項1~10のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項12】
抗がん剤が、がんの転移抑制剤及び/又はがんの治療剤である、請求項11に記載の医薬組成物。

【請求項13】
抗がん剤の対象となるがんが、皮膚がん、肺がん、胃がん、大腸がん、膵臓がん、肝臓がん、肺がん、腎がん、乳がん、子宮がん、胆管がん、食道がん、咽頭がん、胆道がん、膀胱がん、血液がん、リンパ腫、卵巣がん、前立腺がん、脳腫瘍、及び甲状腺がんから選択される1種又は複数種のがんである、請求項11又は12に記載の医薬組成物。

【請求項14】
抗炎症剤の対象となる炎症性疾患が、肺線維症、肺障害(急性肺障害、慢性肺障害を含む)、全身性炎症反応症候群、慢性閉塞性肺疾患、老年性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、若年性突発性関節炎、炎症性関節炎、反応性関節炎、ぶどう膜炎関連関節炎、炎症性腸疾患関連関節炎、炎症性腸疾患、スキンストレス、膵島炎、腎炎(糸球体腎炎、腎盂腎炎を含む)、嚢胞性線維症、歯周炎、子宮頸管炎、腹膜炎、癌性腹膜炎、糖尿病性血管障害、感染症、心血管疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、肺炎(間質性肺炎、特発性器質化肺炎を含む)、肺結核、肺非結核性抗酸菌症、肺真菌症、膿胸、子宮内膜炎、子宮筋層炎、付属器炎、卵管卵巣膿瘍、骨盤腹膜炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、食道炎、胃食道逆流症、食道潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ストレス性潰瘍、ステロイド潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎、感染性腸炎、急性大腸炎、虫垂炎、慢性腸炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、虚血性大腸炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性胆のう炎、慢性胆のう炎、胆管炎、肝炎、膠原病、粘膜障害、小腸粘膜障害、及び分類不能脊椎関節炎、敗血症、脳虚血梗塞、脳梗塞、脳外傷、脳外科手術に伴う脳損傷、脊髄損傷、動脈硬化症、急性呼吸窮迫症候群、出血性ショックによる肺障害、多臓器不全、神経因性疼痛、クモ膜下出血後の脳血管攣縮、火傷、多発外傷、特発性間質性肺線維症、てんかん症、けいれん重積病、ウイルス脳炎、インフルエンザ脳症、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫、外科手術後臓器障害、放射線治療後臓器障害、ネフローゼ症候群、急性腎障害、臓器移植後急性・慢性拒絶反応、SLE、関節リウマチ、ベーチェット病、心筋炎、心内膜炎、虚血再灌流障害、心筋梗塞、うっ血性心不全、脂肪組織炎症、好中球性皮膚症、スウィート病、及びスティーブン・ジョンソン症候群から選択される1種又は複数種の炎症性疾患である、請求項11に記載の医薬組成物。

【請求項15】
請求項1~14のいずれかに記載の医薬組成物に有効成分として含まれる抗体又はその抗体断片。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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State of application right 公開
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