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METHOD FOR PRODUCING PHENOL DERIVATIVE

Patent code P05P002513
File No. A121P286
Posted date Nov 11, 2005
Application number P2004-088314
Publication number P2005-272356A
Patent number P4491263
Date of filing Mar 25, 2004
Date of publication of application Oct 6, 2005
Date of registration Apr 9, 2010
Inventor
  • (In Japanese)鈴木 啓介
  • (In Japanese)松本 隆司
  • (In Japanese)山内 孝仁
Applicant
  • (In Japanese)国立研究開発法人科学技術振興機構
Title METHOD FOR PRODUCING PHENOL DERIVATIVE
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a technique to introduce two sugars into an aromatic ring at a time and/or a technique to double C-glycosylate an aromatic ring having a substituent bonded to the aromatic ring by a carbon-carbon double bond, above all an aromatic ring having an electron-attracting substituent.
SOLUTION: A method for producing a phenol derivative represented by formula (1) (wherein A1 and A2 are the same or different and each hydrogen, a 1-10C hydrocarbon group which may have a substituent or the like; and the P cyclic group and the Q cyclic group are each an oxygen-containing cyclic group which may have a substituent) comprises reacting a phenol represented by formula (2) (wherein A1 and A2 are the same as defined above) with a cyclic compound represented by formula (3a) (wherein X1 is a hydroxy group, a 1-10C acyloxy group or the like; and the P cyclic group is the same as defined above) and a cyclic compound represented by formula (3b) (X2 is a hydroxyl group, a 1-10C acyloxy group or the like; and the Q cyclic group is the same as defined above) in the presence of a scandium salt.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


従来、炭素がグリコシル化されたC-グリコシド誘導体には、生理活性作用を示す類縁体が数多く知られている。
例えば、芳香環中の2箇所の炭素がグリコシル化されたダブルC-グリコシド誘導体として、下記に示すような天然物が抗腫瘍抗生物質として有用であることが見出されている(非特許文献1:Helv. Chim. Acta 70, 1217-1228 (1987))。
【化14】




これらの化合物および類似構造をもつ非天然化合物を合成するためには、芳香環をダブルC-グリコシル化することが不可欠である。このため、上述したような天然物および医薬品のリード化合物を合成するのに有用な、官能基を有する芳香環をダブルC-グリコシル化する手法が望まれていた。



このような手法として、従来、電子豊富な芳香環およびフェノールに対し、BF3・OEt2や(CH3)3SiOTfを活性化剤として用いると、ダブルC-グリコシル化が進行することが知られている(非特許文献2:Carbohydrate Research 297, 379-383 (1997)、非特許文献3:Carbohydrate Research 306, 463-467 (1998))。
【化15】




しかしながら、上記例では、いずれの場合も、芳香環に、糖を順次導入する必要があり、反応工程が多く煩雑であるという問題があった。
また、上記のいずれの場合も、アルコキシ基のような電子供与性基を持つフェノールを用いる必要があった。しかしながら、このような電子供与性を持つフェノールは、多環性の芳香族を母核にもつC-グリコシド型天然物やその非天然型類縁体などを合成するための中間体として用いるには実用的でないという問題があった。たとえば、上記のプルラマイシン類を含め、多環性の芳香族を母核にもつC-グリコシド型天然物やその非天然型類縁体などを合成する場合には、生成物であるC-グリコシドの芳香環にさらに芳香環を融着する必要があるが、その際には必然的にC-グリコシドの芳香環と融着させる芳香環との間に炭素-炭素結合を形成させることになる。ここで、C-グリコシド芳香環が当該芳香環と炭素-炭素結合で結合した置換基を有する場合や、なかでも特に当該置換基が電子求引性基である場合には、この置換基を足掛かりとして、C-グリコシド芳香環にさらに芳香環を融着させることが極めて容易となる。しかしながら、C-グリコシド芳香環と炭素-ヘテロ原子結合で結合した置換基が電子供与性基である場合に、これを足掛かりとして炭素-炭素結合を形成させることは非常に困難を伴うという問題があった。
更に、活性化剤としてBF3・OEt2を用いる場合、反応を進めるためには量論量の活性化剤が必要であった。



したがって、芳香環に2つの糖を一度に導入する手法、及び/又は、芳香環と炭素-炭素結合で結合した置換基を有する芳香環、なかでも特に電子求引性置換基を有する芳香環をダブルC-グリコシル化する手法が望まれていた。
【非特許文献1】
Helv. Chim. Acta 70, 1217-1228 (1987)
【非特許文献2】
Carbohydrate Research 297, 379-383 (1997)
【非特許文献3】
Carbohydrate Research 306, 463-467 (1998)

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、フェノール誘導体の製造方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記式(1)で示されるフェノール誘導体の製造方法であって、
【化1】
 


[式中、A1は、水素原子であり、
A2は、水素原子、置換基を有していてもよいC1~C10炭化水素基、置換基を有していてもよいC1~C10アルコキシ基、置換基を有していてもよいC6~C10アリールオキシ基、置換基を有していてもよいC1~C10アシル基、置換基を有していてもよいC1~C10アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいC6~C10アリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、又はシアノ基(-CN)であり、
P環基及びQ環基は、同一であり、下記式(4a)で示される6員環基
【化2】
 


[式中、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいC1~C10炭化水素基、置換基を有していてもよいC1~C10アルコキシ基、置換基を有していてもよいC6~C10アリールオキシ基、置換基を有していてもよいC1~C10アシルオキシ基、アジド基又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
R1、R2及びR9は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいC1~C10炭化水素基である。]である。]
スカンジウム塩存在下、下記式(2)で示されるフェノール類と、
【化3】
 


[式中、A1及びA2は、上記意味を有する。]
下記式(3a)で示される環化合物と、
【化4】
 


[式中、P環基は、上記意味を有する。
X1は、水酸基、置換基を有していてもよいC1~C10アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1~C10アルコキシ基、置換基を有していてもよいC6~C10アリールオキシ基、又はハロゲン原子である。]
下記式(3b)で示される環化合物と
【化5】
 


[式中、Q環基は、上記意味を有する。
X2は、水酸基、置換基を有していてもよいC1~C10アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1~C10アルコキシ基、置換基を有していてもよいC6~C10アリールオキシ基、又はハロゲン原子である。]
を反応させることを特徴とする、フェノール誘導体の製造方法。

【請求項2】
 
スカンジウム塩が、トリ(トリフラート)スカンジウムである、請求項1に記載のフェノール誘導体の製造方法。

【請求項3】
 
A2が、置換基を有していてもよいC1~C10アシル基、置換基を有していてもよいC1~C10アルコキシカルボニル基又は置換基を有していてもよいC6~C10アリールオキシカルボニル基であって、下記式(5)で示される基である、請求項1または2に記載のフェノール誘導体の製造方法。
【化6】
 


[式中、A3は、置換基を有していてもよいC1~C10炭化水素基、置換基を有していてもよいC1~C10アルコキシ基、又は置換基を有していてもよいC6~C10アリールオキシ基である。]

【請求項4】
 
A3が、置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、置換基を有していてもよいC6~C10アリール基、又は置換基を有していてもよいC1~C10アルコキシ基である、請求項3に記載のフェノール誘導体の製造方法。

【請求項5】
 
下記式(1a)で示されるフェノール誘導体の製造方法であって、
【化7】
 


[式中、A1は、水素原子であり、
A3は、水素原子、置換基を有していてもよいC1~C10炭化水素基、置換基を有していてもよいC1~C10アルコキシ基、又は置換基を有していてもよいC6~C10アリールオキシ基であり、
P環基及びQ環基は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、下記式(4a)で示される6員環基
【化8】
 


[式中、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいC1~C10炭化水素基、置換基を有していてもよいC1~C10アルコキシ基、置換基を有していてもよいC6~C10アリールオキシ基、置換基を有していてもよいC1~C10アシルオキシ基、アジド基又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
R1、R2及びR9は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいC1~C10炭化水素基である。]
である。]
スカンジウム塩存在下、下記式(2a)で示されるフェノール類と、
【化9】
 


[式中、A1及びA3は、上記意味を有する。]
下記式(3a)で示される環化合物と
【化10】
 


[式中、P環基は、上記意味を有する。
X1は、水酸基、置換基を有していてもよいC1~C10アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1~C10アルコキシ基、置換基を有していてもよいC6~C10アリールオキシ基、又はハロゲン原子である。]
を反応させ、反応混合物を得る工程と、
スカンジウム塩存在下、前記反応混合物と、下記式(3b)で示される環化合物と
【化11】
 


[式中、Q環基は、上記意味を有する。
X2は、水酸基、置換基を有していてもよいC1~C10アシルオキシ基、置換基を有していてもよいC1~C10アルコキシ基、置換基を有していてもよいC6~C10アリールオキシ基、ハロゲン原子である。]
を反応させる工程とを含むことを特徴とする、フェノール誘導体の製造方法。

【請求項6】
 
スカンジウム塩が、トリ(トリフラート)スカンジウムである、請求項5に記載のフェノール誘導体の製造方法。

【請求項7】
 
A3が、水素原子、置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、置換基を有していてもよいC6~C10アリール基、又は置換基を有していてもよいC1~C10アルコキシ基である、請求項5または6に記載のフェノール誘導体の製造方法。


IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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26157_34SUM.gif
State of application right Registered
Reference ( R and D project ) CREST Creation and Functions of New Molecules and Molecular Assemblies AREA
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