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CALCIUM2+ SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITOR meetings

Patent code P06P004098
Posted date Sep 8, 2006
Application number P2005-044775
Publication number P2006-225362A
Patent number P4828131
Date of filing Feb 21, 2005
Date of publication of application Aug 31, 2006
Date of registration Sep 22, 2011
Inventor
  • (In Japanese)木村 賢一
  • (In Japanese)越野 広雪
  • (In Japanese)宮川 都吉
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人岩手大学
  • (In Japanese)国立大学法人広島大学
Title CALCIUM2+ SIGNAL TRANSDUCTION INHIBITOR meetings
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a Ca2+ signal transduction inhibitor which originates from a natural substance, and useful for prophylaxis, ameliorations and treatments of various diseases such as excessive immunoreaction.
SOLUTION: The the Ca2+ signal transduction inhibitor comprises an active ingredient as a polyacetylene compound such as falcarindiol or dehydrofalcarindiol, etc., contained in plants belonging to parsley family or ginseng family, or pharmaceutically acceptable salt thereof.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


免疫系の反応は、Ca2+によって活性化されたカルシニューリン(セリン・スレオニンフォスファターゼ2B)により、転写因子NFκBが脱リン酸化されて核内に移行し、IL-2に代表されるサイトカインの転写を活性化し、産生されたサイトカインにより免疫細胞が増殖して引き起こされることが明らかにされている。従って、亢進したCa2+シグナル伝達を抑制する物質は、カルシニューリンの活性化を抑制し、過剰免疫反応やアレルギー症状などに対する予防薬や治療薬として有用である。
また、Ca2+の細胞内への流入の調節機能の一つに、電位依存型L型Ca2+チャネルがある。このチャンネルに結合してCa2+の細胞内への流入を抑制する物質は、心筋や血管などの平滑筋細胞でCa2+と拮抗し、虚血性心疾患、高血圧、末梢血管障害、脳血管障害、心不整脈などに対する予防薬や治療薬として有用である。
さらに、Ca2+シグナル伝達系は、MAP(Mitogen Avtivated Protein kinase)キナーゼであるMpk1を活性化することから、Ca2+シグナル伝達を抑制する物質は、その活性化調節が異常となった各種の癌に対する予防薬や治療薬として有用である。また、Ca2+シグナル伝達系は、グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ-3(Gsk-3:Glycogen Synthase Kinase-3)と関連していることから、Ca2+シグナル伝達を抑制する物質は、糖尿病、痴呆症などに対する予防薬や治療薬として有用である。
このように、生命の根幹を成すシグナル伝達系の一つであるCa2+シグナル伝達系を抑制する物質は、Ca2+シグナル伝達の亢進により引き起こされる様々な疾病(過剰免疫反応、アレルギー、癌、痴呆症、II型糖尿病、高血圧、狭心症など)を、そのシグナルを阻害することで、予防や改善や治療できることから注目されている。Ca2+シグナル伝達阻害剤の、免疫抑制剤や抗アレルギー剤への適用例としては、サイクロスポリンA、FK-506がある。また、Ca2+シグナル伝達阻害剤の、高血圧や狭心症に対する予防薬や治療薬への適用例としては、ニフェジピン、バラパミル、ジルチアゼムがある。しかしながら、これらは活性も強いが毒性も強いため、副作用が少ないまたは皆無のCa2+シグナル伝達阻害剤の探索はたいへん意義深い活動である。



以上の観点から、本発明者らは、日常の食材からより安全なCa2+シグナル伝達阻害剤を見出すべく、研究を精力的に行っており、これまでに、Ca2+シグナル伝達阻害作用を有する物質として、モクレン科のホオノキから、ネオリグナン化合物[2個のC6C3単位が8,8’-結合(β,β’-結合)以外の結合により連結した炭化水素を基本構造とする化合物]である、下記の構造式(4)で表されるホノキオール(honokiol)と、下記の構造式(5)で表されるマグノールオール(magnolol)を見出している(非特許文献1)。



【化6】




【化7】




【非特許文献1】
日本農芸化学会2004年度大会講演要旨集p123「2B05p24 ホオノキに含まれるCa2+シグナル伝達阻害物質honokiol,magnolol」

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、過剰免疫反応をはじめとする種々の疾患の予防や改善や治療に有用な、天然物由来の新規なCa2+シグナル伝達阻害剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記の一般式(1)で表されるポリアセチレン化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とするグリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ-3阻害剤。
【化1】
 


[式中、R1、R2は、同一または異なって、それぞれ、保護されていてもよい水酸基を示す。R3は鎖中または鎖端に二重結合を有していてもよい炭素数5~20の炭素鎖を示す。]

【請求項2】
 
一般式(1)で表されるポリアセチレン化合物が下記の構造式(2)で表されるファルカリンディオール(falcarindiol)であることを特徴とする請求項1記載のグリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ-3阻害剤。
【化2】
 



【請求項3】
 
一般式(1)で表されるポリアセチレン化合物が下記の構造式(3)で表されるデヒドロファルカリンディオール(dehydrofalcarindiol)であることを特徴とする請求項1記載のグリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ-3阻害剤。
【化3】
 



【請求項4】
 
セリ科植物および/またはウコギ科植物からの抽出操作により、下記の一般式(1)で表されるポリアセチレン化合物を単離取得することを特徴とするグリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ-3阻害剤の調製方法。
【化4】
 



[式中、R1、R2は、同一または異なって、それぞれ、保護されていてもよい水酸基を示す。R3は鎖中または鎖端に二重結合を有していてもよい炭素数5~20の炭素鎖を示す。]
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2005044775thum.jpg
State of application right Registered
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