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OPTICALLY ACTIVE AMINO ACID DERIVATIVE HAVING AXIAL ASYMMETRY, AND METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE COMPOUND USING THE AMINO ACID DERIVATIVE AS ASYMMETRIC CATALYST commons

Patent code P07A010708
File No. 495
Posted date Oct 11, 2007
Application number P2004-333798
Publication number P2006-143627A
Patent number P4779109
Date of filing Nov 17, 2004
Date of publication of application Jun 8, 2006
Date of registration Jul 15, 2011
Inventor
  • (In Japanese)丸岡 啓二
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人京都大学
Title OPTICALLY ACTIVE AMINO ACID DERIVATIVE HAVING AXIAL ASYMMETRY, AND METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE COMPOUND USING THE AMINO ACID DERIVATIVE AS ASYMMETRIC CATALYST commons
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an advantageous method for producing an optically active compound useful as a synthetic intermediate of a medicine or the like by developing a new nonmetallic asymmetric catalyst capable of achieving high-yield and highly stereoselective asymmetric reaction.
SOLUTION: The amino acid derivative is represented by general formula (I) [wherein, R1 is an aryl group which may have a substituent, a group represented by the formula: -CO2R4 (wherein, R4 is a hydrogen atom or the like) or the like; and R2 and R3 are the same or different and each a hydrogen atom or the like]. The method for producing the optically active compound uses the optically active substance as an asymmetric catalyst.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


近年開発される医薬品は、薬効および安全性をより高めるため、そのほとんどがノンラセミックな医薬品になっている。これら光学活性医薬品を合成する上において従来は光学分割法が主流であったが、アトムエコノミーが高い不斉触媒合成に移行しつつあり、高収率かつ高光学純度を達成できる不斉触媒の開発がその根幹をなす技術として注目されている。また、不斉触媒合成は、医薬品のみならず、農薬や高機能性材料(例えば、液晶、非線形光学材料など)等様々な分野での応用も期待される。



直接アルドール反応やO-ニトロソアルドール反応などのアルドール反応は、様々な医薬品の合成に使用されており(例えば、非特許文献1参照)、その不斉触媒合成への応用は極めて有用な技術となり得る。そのため、これまでに様々な不斉アルドール反応のための不斉触媒が報告されているが、そのほとんどは不斉配位子を有する遷移金属触媒を用いるものであった(例えば、非特許文献2参照)。
しかし、遷移金属触媒は毒性が強かったり、触媒活性が不安定なものが多く、その取扱いには注意を要する場合が多々ある。また反応に使用することにより触媒活性が劣化する場合が多く、その回収再利用は一般に困難である。さらには、金属廃液の処理が必要となるためコストが高くなる上に、環境上の問題もある。



遷移金属を使用しない触媒的不斉アルドール反応として、L-プロリンなどのアミノ酸誘導体を不斉触媒として使用する方法が報告されている(非特許文献3または4参照)。しかし、その収率および立体選択性は低く、実用的に実施するには満足できるものではなかった。
【非特許文献1】
「ヘルベチカケミカアクタ(Helvetica Chemica Acta)」,1987年,70巻,p.1412-1418
【非特許文献2】
「ジャーナルオブザアメリカンケミカルソサイアティ(Journal of the American Chemical Society)」,1999年,第121巻,p.669-685
【非特許文献3】
「ジャーナルオブザアメリカンケミカルソサイアティ(Journal of the American Chemical Society)」,2001年,第123巻,p.5260-5267
【非特許文献4】
「ジャーナルオブザアメリカンケミカルソサイアティ(Journal of the American Chemical Society)」,2003年,第125巻,p.10808-10809

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、軸不斉を有する新規な光学活性アミノ酸誘導体に関する。本発明のアミノ酸誘導体は、不斉合成用触媒として有用である。
さらに、本発明は、当該アミノ酸誘導体を不斉触媒として用いることを特徴とする光学活性化合物の製造方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
一般式(I):
【化1】
 



(式中、R1は水素原子、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基または-CO2R4で表される基(ここで、R4は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基を示す。)を示し、R2およびR3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基、低級アルコキシ基を示す。)で表される化合物またはその塩。

【請求項2】
 
R1が水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基またはカルボキシル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。

【請求項3】
 
光学活性である、請求項1または2記載の化合物またはその塩。

【請求項4】
 
請求項3記載の化合物またはその塩を含有することを特徴とする、不斉アルドール反応、不斉マンニッヒ型反応、不斉ハロゲン化反応または不斉マイケル反応のための不斉触媒。

【請求項5】
 
不斉アルドール反応のための不斉触媒である、請求項4記載の不斉触媒。

【請求項6】
 
不斉アルドール反応が、不斉直接アルドール反応または不斉O-ニトロソアルドール反応である、請求項5記載の不斉触媒。

【請求項7】
 
請求項3記載の化合物またはその塩の存在下、一般式(II):
【化2】
 



(式中、R5およびR6は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示すか、あるいはR5とR6とがつながり、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい。)で表される化合物と、一般式(III):
【化3】
 



(式中、R7は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示す。)で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式(IV):
【化4】
 



(式中、*は不斉炭素を示し、他の記号は前記と同義を示す。)で表される化合物の製造方法。

【請求項8】
 
R5が低級アルキル基であり、R6が水素原子であり、R7が置換基を有していてもよいアリール基である、請求項7記載の製造方法。

【請求項9】
 
請求項3記載の化合物またはその塩の存在下、一般式(V):
【化5】
 



(式中、R8は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示し、R9は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示すか、あるいはR8とR9とがつながり、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい。)で表される化合物と、一般式(VI):
【化6】
 



(式中、R10は置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式(VII):
【化7】
 



(式中、*は不斉炭素を示し、他の記号は前記と同義を示す。)で表される化合物の製造方法。

【請求項10】
 
請求項3記載の化合物またはその塩の存在下、一般式(V):
【化8】
 



(式中、R8は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示し、R9は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示すか、あるいはR8とR9とがつながり、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい。)で表される化合物と、一般式(VI):
【化9】
 



(式中、R10は置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。)で表される化合物とを反応させて、一般式(VII):
【化10】
 



(式中、*は不斉炭素を示し、他の記号は前記と同義を示す。)で表される化合物を製造する工程と、該化合物を還元する工程を包含する、一般式(VIII):
【化11】
 



(式中、各記号は前記と同義を示す。)で表される化合物の製造方法。

【請求項11】
 
R8が水素原子であり、R9が低級アルキル基であり、R10が置換基を有していてもよいアリール基である、請求項9または10記載の製造方法。

【請求項12】
 
以下の工程(i-a)~(vi-a)を包含することを特徴とする、一般式(Ia):
【化12】
 



(式中、Ra1は置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、R2およびR3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。)で表される化合物またはその塩の製造方法;
(i-a)一般式(IX):
【化13】
 



(式中、R2およびR3は前記と同義を示し、OTfはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。)で表される化合物を、遷移金属触媒および塩基の存在下に、一般式(X):Ra1-B(OH)2 (X)(式中、Ra1は前記と同義を示す。)で表される化合物と反応させて、一般式(XI):
【化14】
 



(式中、各記号は前記と同義を示す。)で表される化合物を得;
(ii-a)得られた一般式(XI)で表される化合物を遷移金属触媒および塩基の存在下、一酸化炭素および一般式(XII):R4’OH (XII)(式中、R4’は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。)で表されるアルコールと反応させて、一般式(XIII):
【化15】
 


(式中、各記号は前記と同義を示す。)で表される化合物を得;
(iii-a)得られた一般式(XIII)で表される化合物を、ラジカル開始剤の存在下、ハロゲン化剤と反応させて、一般式(XIV):
【化16】
 



(式中、X1はハロゲン原子を示し、他の各記号は前記と同義を示す。)で表される化合物を得;
(iv-a)得られた一般式(XIV)で表される化合物をアリルアミンと反応させて、一般式(XV):
【化17】
 



(式中、各記号は前記と同義を示す。)で表される化合物を得;
(v-a)得られた一般式(XV)で表される化合物を、遷移金属触媒の存在下脱保護して、一般式(XVI):
【化18】
 



(式中、各記号は前記と同義を示す。)で表される化合物を得;
(vi-a)得られた一般式(XVI)で表される化合物を加水分解して、上記一般式(Ia)で表される化合物を得る。

【請求項13】
 
Ra1が置換基を有していてもよいフェニル基である請求項12記載の製造方法。

【請求項14】
 
以下の工程(i-b)~(v-b)を包含することを特徴とする、一般式(Ib):
【化19】
 



(式中、R4は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し、R2およびR3は、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。)で表される化合物またはその塩の製造方法;
(i-b)一般式(IX):
【化20】
 



(式中、R2およびR3は前記と同義を示し、OTfはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。)で表される化合物を、遷移金属触媒および塩基の存在下に、一酸化炭素および一般式(XII):R4’OH (XII)(式中、R4’は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。)で表されるアルコールと反応させて、一般式(XVII):
【化21】
 



(式中、各記号は前記と同義を示す。)で表される化合物を得;
(ii-b)得られた一般式(XVII)で表される化合物を、ラジカル開始剤の存在下、ハロゲン化剤と反応させて、一般式(XVIII):
【化22】
 



(式中、X1はハロゲン原子を示し、他の各記号は前記と同義を示す。)で表される化合物を得;
(iii-b)得られた一般式(XVIII)で表される化合物をアリルアミンと反応させて、一般式(XIX):
【化23】
 



(式中、各記号は前記と同義を示す。)で表される化合物を得;
(iv-b)得られた一般式(XIX)で表される化合物を、遷移金属触媒の存在下脱保護して、一般式(XX):
【化24】
 



(式中、各記号は前記と同義を示す。)で表される化合物を得;
(v-b)得られた一般式(XX)で表される化合物を加水分解して、上記一般式(Ib)で表される化合物を得る。

【請求項15】
 
光学活性な一般式(IX)で表される化合物を用いる、請求項1214のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項16】
 
以下の工程(i-c)~(vii-c)を包含することを特徴とする、一般式(Ic):
【化25】
 



(式中、R2およびR3は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。)で表される化合物またはその塩の製造方法;
(i-c)一般式(XXI):
【化26】
 



(式中、R2およびR3は前記と同義を示し、R11は低級アルキル基を示す。)で表される化合物を、塩基の存在下に、ハロゲン化剤と反応させて、一般式(XXII):
【化27】
 



(式中、R2、R3およびR11は前記と同義を示し、X2はハロゲン原子を示す。)で表される化合物を得;
(ii-c)得られた一般式(XXII)で表される化合物を還元して、一般式(XXIII):
【化28】
 



(式中、各記号は前記と同義を示す。)で表される化合物を得;
(iii-c)得られた一般式(XXIII)で表される化合物をハロゲン化剤と反応させて、一般式(XXIV):
【化29】
 



(式中、R2、R3およびX2は前記と同義を示し、X3は、X2と同一または異なってハロゲン原子を示す。)で表される化合物を得;
(iv-c)得られた一般式(XXIV)で表される化合物をアリルアミンと反応させて、一般式(XXV):
【化30】
 



(式中、各記号は前記と同義を示す。)で表される化合物を得;
(v-c)得られた一般式(XXV)で表される化合物を遷移金属触媒および塩基の存在下、
一酸化炭素および一般式(XII):R4’OH (XII)(式中、R4’は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。)で表されるアルコールと反応させて、一般式(XXVI):
【化31】
 



(式中、各記号は前記と同義を示す。)で表される化合物を得;
(vi-c)得られた一般式(XXVI)で表される化合物を、遷移金属触媒の存在下脱保護して、一般式(XXVII):
【化32】
 



(式中、各記号は前記と同義を示す。)で表される化合物を得;
(vii-c)得られた一般式(XXVII)で表される化合物を加水分解して、上記一般式(Ic)で表される化合物を得る。

【請求項17】
 
光学活性な一般式(XXI)で表される化合物を用いる、請求項16記載の製造方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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