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NEW CXCR4 ANTAGONIST AND APPLICATION THEREOF

Patent code P07A011777
File No. 1101
Posted date Nov 22, 2007
Application number P2005-379167
Publication number P2007-176876A
Patent number P4122441
Date of filing Dec 28, 2005
Date of publication of application Jul 12, 2007
Date of registration May 16, 2008
Inventor
  • (In Japanese)藤井 信孝
  • (In Japanese)浜地 格
  • (In Japanese)王子田 彰夫
  • (In Japanese)玉村 啓和
  • (In Japanese)中島 秀喜
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人京都大学
Title NEW CXCR4 ANTAGONIST AND APPLICATION THEREOF
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new CXCR4 antagonist and applications thereof.
SOLUTION: The new CXCR4 antagonist is the low-molecular weight nonpeptide antagonist using various kinds of aromatic compounds having dipicolylamine-zinc complex. The applications of the new CXCR4 antagonist as an anti-HIV agent, a metastasis-inhibiting agent of malignant tumor, and an agent for treating and/or preventing rheumatoid arthritis are also provided.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


ケモカインレセプターCXCR4は、7回膜貫通型のG蛋白共役型レセプターであり、CXCL12/ストローマ細胞由来因子-1(SDF-1)のシグナルを変換することが知られている。



また、CXCL12-CXCR4枢軸は、HIV感染症、癌細胞の転移/進行、及び、慢性関節リウマチ(RA)を含む種々の疾患に関係することが知られている(非特許文献2~4)。



HIV感染症および後天性免疫不全症候群(エイズ)については、いまだに完全な治療法が確立されておらず、新規な作用機序を有する有用な薬剤の創出が待ち望まれている。CXCR4はT細胞指向性ウイルスが細胞に進入するときのコレセプターであることが知られている(非特許文献2)。



癌の転移は患者の余命を左右する重要な要素である。CXCR4は乳癌細胞などにおいてその発現が亢進し、転移先の臓器(リンパ節、肺、肝臓および骨)においてそのリガンドであるCXCL12/SDF-1の発現が亢進していることが報告されている(非特許文献3)。



また、CXCR4は、膵臓癌細胞、メラノーマ細胞、前立腺癌細胞、腎臓癌細胞、神経芽細胞腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、小細胞肺癌(SCLC)細胞、卵巣癌細胞、多発性骨髄腫細胞、慢性リンパ性白血病(CLL)B細胞、pre-B急性リンパ芽球性白血病(ALL)細胞および悪性脳腫瘍細胞を含む、少なくとも23の異なるタイプの癌における悪性細胞上で発現されていることが知られている(非特許文献5)。



慢性関節リウマチは主として、炎症を起こした関節滑膜中におけるCD4陽性記憶T細胞の蓄積によって引き起こされる疾患である。慢性関節リューマチ患者の関節腔液内のCD4陽性記憶T細胞においてCXCR4遺伝子発現が亢進し、関節滑膜組織においてCXCL12/SDF-1遺伝子発現が亢進していること、CXCL12がメモリT細胞の移動を刺激し、T細胞のアポトーシスを阻害すること、RA関節滑膜におけるT細胞の蓄積にCXCL12-CXCR4枢軸が重大な役割を果たすことが報告されている(非特許文献4)。



このように、CXCR4は上記の疾患を克服するための重要な治療ターゲットであると考えられ、今日までに様々なCXCR4拮抗剤が開発されている。



T140は、アミノ酸14残基のペプチド性CXCR4拮抗剤であり、CXCR4に特異的に結合し、T細胞指向性HIV-1(X4-HIV-1)の細胞への侵入を特異的にブロックする。T140の生体内安定型誘導体である4F-ベンゾイル-TN14003及び4F-ベンゾイル-TE14011については、ある種の癌細胞の転移と慢性関節リウマチの動物モデル実験において有意な抑制作用を示し、in vivoで顕著な活性を発揮することが報告されている(非特許文献6)。



FC131は、T140のファルマコフォアである、Arg2, Nal3, Tyr5, Arg14を含む環状ペンタペプチドライブラリーから見出された低分子リード化合物であり、T140に匹敵する活性を有する。



しかしながら、T140及びFC131はペプチド性化合物であるため、そのままでは経口投与が困難であり、製剤化についての工夫を要する。そのため、非ペプチド化、低分子化及び高活性化されたCXCR4拮抗剤の開発が望まれている。



非ペプチド性低分子量化合物であるCXCR4拮抗剤としては、KRH-1636が知られており、CXCR4阻害活性、抗HIV-1活性を有することが報告されている(非特許文献7)。



しかしながら、KRH-1636は半減期が長く、体内への蓄積等、安全性についての問題を有していることも知られている。



一方、浜地らはジピコリルアミン-亜鉛錯体を有する芳香族化合物がタンパク質、ペプチド中のチロシン残基を認識するプローブとして有効であることを見出した(非特許文献8及び特許文献1)。
【特許文献1】
特開2003-246788号公報
【非特許文献1】
Journal of Biological Chemistry、第273巻、第4754頁(1998年)
【非特許文献2】
Science、第272巻、872-877頁(1996年)
【非特許文献3】
Nature、第410巻、50-56頁(2001年)
【非特許文献4】
Journal of Immunology、第165巻、6590-6598頁(2000年)
【非特許文献5】
Seminars in Cancer Biology、第14巻、171-179頁(2004年)
【非特許文献6】
Expert Opinion on Therapeutic Targets、第9巻、1267-1282頁(2005年)
【非特許文献7】
Proceedings of the National Academy of Sciences、第100巻、4185-4190頁(2003年)
【非特許文献8】
Journal of American Chemical Society、第124巻、6256-6258頁(2002年)

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、CXCR4拮抗作用を有する化合物、及びその用途に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
一般式(1a):B’-CH2-A-CH2-B’’
[式中、Aは、置換または非置換のアリーレンもしくは置換または非置換のヘテロアリーレン基を示す。B’及びB’’は、同一または異なって、下記式(2)で表される基を示す。
【化1】
 


]で表される化合物もしくはその塩、ならびに
一般式(1b):B’-CH2-A’
[式中、A’は、置換または非置換のアリールもしくは置換または非置換のヘテロアリール基を示す。B’は、上記一般式(1a)におけるそれと同様である。]
表される化合物もしくはその塩からなる群より選択される少なくともいずれか1種を有効成分とする、抗HIV剤。

【請求項2】
 
一般式(1a):B’-CH2-A-CH2-B’’
[式中、Aは、置換または非置換のアリーレンもしくは置換または非置換のヘテロアリーレン基を示す。B’及びB’’は、同一または異なって、下記式(2)で表される基を示す。
【化2】
 


]で表される化合物もしくはその塩、ならびに
一般式(1b):B’-CH2-A’
[式中、A’は、置換または非置換のアリールもしくは置換または非置換のヘテロアリール基を示す。B’は、上記一般式(1a)におけるそれと同様である。]
で表される化合物もしくはその塩からなる群より選択される少なくともいずれか1種を有効成分とする、悪性腫瘍の転移抑制剤。

【請求項3】
 
一般式(1a):B’-CH2-A-CH2-B’’
[式中、Aは、置換または非置換のアリーレンもしくは置換または非置換のヘテロアリーレン基を示す。B’及びB’’は、同一または異なって、下記式(2)で表される基を示す。
【化3】
 


]で表される化合物もしくはその塩、ならびに
一般式(1b):B’-CH2-A’
[式中、A’は、置換または非置換のアリールもしくは置換または非置換のヘテロアリール基を示す。B’は、上記一般式(1a)におけるそれと同様である。]
で表される化合物もしくはその塩からなる群より選択される少なくともいずれか1種を有効成分とする、慢性関節リウマチの治療及び/または予防剤。

【請求項4】
 
一般式(1a):B’-CH2-A-CH2-B’’
[式中、Aは、置換または非置換のアリーレンもしくは置換または非置換のヘテロアリーレン基を示す。B’及びB’’は、同一または異なって、下記式(2)で表される基を示す。
【化4】
 


]で表される化合物もしくはその塩、ならびに
一般式(1b):B’-CH2-A’
[式中、A’は、置換または非置換のアリールもしくは置換または非置換のヘテロアリール基を示す。B’は、上記一般式(1a)におけるそれと同様である。]
で表される化合物もしくはその塩からなる群より選択される少なくともいずれか1種を有効成分とする、CXCR4拮抗剤。

【請求項5】
 
一般式(1a):B’-CH2-A-CH2-B’’
[式中、Aは、フェニレン基、ビフェニレン基、2,2’-ビピリジニレン基又はナフチレン基を示す。B’及びB’’は下記式(2)で表される基を示す。
【化5】
 


]で表される化合物もしくはその塩からなる群より選択される少なくともいずれか1種を有効成分とする、請求項1に記載の抗HIV剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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21362_10SUM.gif
State of application right Registered
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