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METHOD FOR PRODUCING TRIARYLETHYLETHENE DERIVATIVE commons

Patent code P08A013450
File No. OP00230
Posted date Jun 6, 2008
Application number P2006-252247
Publication number P2008-074711A
Patent number P4940429
Date of filing Sep 19, 2006
Date of publication of application Apr 3, 2008
Date of registration Mar 9, 2012
Inventor
  • (In Japanese)西原 康師
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人 岡山大学
Title METHOD FOR PRODUCING TRIARYLETHYLETHENE DERIVATIVE commons
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing a triarylethylethene derivative by which the Z-form useful as an active ingredient of an anti-cancer agent in geometrical isomers of the Z-form and E-form of tamoxifen can selectively be produced.
SOLUTION: The method for producing the triarylethylethene derivative comprises steps (1) and (2). That is, (1) a step of reacting an arylethynylboronic acid pinacol ester with a zirconocene-ethylene complex and (2) a step of opening the 5-membered ring containing a Zr atom, then reacting the resultant compound with a first halogenated aromatic compound and a second halogenated aromatic compound and producing the triarylethylethene derivative.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


タモキシフェンは、ホルモン依存性乳癌の治療薬として用いることができるトリアリールエチルエテン誘導体として知られている。エストロゲンは、乳癌細胞のエストロゲン受容体に結合し、癌細胞の増殖を促進することが知られている。タモキシフェンは、立体的にステロイド構造と似た構造を持ち、細胞質のエストロゲン受容体と結合し、内因性エストロゲンと結合可能な受容体数を減少させることで、エストロゲンとエストロゲン受容体の結合を阻止し、癌細胞の増殖を抑制する。
このようなタモキシフェン類縁体を合成するための製造方法についても、様々なものが提案されている(例えば、特許文献1参照)。



【特許文献1】
特開2004-026664号公報(例えば、段落番号0032、段落番号0049、段落番号0059等)

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、トリアリールエチルエテン誘導体の製造方法に関し、より詳細には、乳癌の治療薬として知られるタモキシフェンを含むトリアリールエチルエテン誘導体の製造方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記(1)及び(2)の工程を有する、次式(I)で示されるトリアリールエチルエテン誘導体の製造方法:
【化1】
 


(式中、Arは同一又は異なるアリール基、R1、R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアルキル又はアリールカルボキシ基、置換基を有してもよいアルキル又はアリールスルホニルオキシ基、カルボン酸エステル基、アシルアミノ基、置換基を有してもよいアルキル又はアリールスルホニルアミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基を意味する。)
(1)アリール基にR1を有するアリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン-エチレン錯体とを反応させて、次式(II)で示される化合物を生成する工程:
【化2】
 


(式中、Ar及びR1は上記したAr及びR1と同義であり、Cpはシクロペンタジエニル基を意味する。)
(2)上記化合物(II)のZr原子を含む5員環を開環後、芳香族環に置換基としてR2を有していてもよい第1ハロゲン化芳香族化合物(ここにR2は上記と同じ)と、芳香族環に置換基としてR3を有していてもよい第2ハロゲン化芳香族化合物(ここにR3は上記と同じ)と、を反応させて上記式(I)で示されるトリアリールエチルエテン誘導体を生成する工程。

【請求項2】
 
上記(2)の工程において、炭素数1~4の直鎖状又は分岐状のアルコールを化合物(II)に反応させ、Zr原子にアルコキシ基を結合させることにより、化合物(II)のZr原子を含む5員環を開環させるものである、請求項1に記載の製造方法。

【請求項3】
 
上記(2)の工程が、
上記化合物(II)のZr原子を含む5員環を開環後、前記第1ハロゲン化芳香族化合物と反応させて、次式(III)で示される化合物を生成する第1工程と、
【化3】
 


(式中、Ar、R1及びR2は上記したAr、R1及びR2と同義である。)
上記化合物(III)を前記第2ハロゲン化芳香族化合物と反応させて、上記式(I)で示されるトリアリールエチルエテン誘導体を生成する第2工程と、
を含んでなるものである、請求項1又は2に記載の製造方法。

【請求項4】
 
上記(2)の工程において第1ハロゲン化芳香族化合物との反応が、塩化第一銅とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムとの両方の存在下にて行われるものである、請求項1乃至3のいずれか1に記載の製造方法。

【請求項5】
 
上記(2)の工程において第2ハロゲン化芳香族化合物との反応が、ビス(ベンジリデンアセトン)パラジウムとホスフィン化合物との両方の存在下にて行われるものである、請求項1乃至4のいずれか1に記載の製造方法。

【請求項6】
 
前記第1ハロゲン化芳香族化合物と前記第2ハロゲン化芳香族化合物とが異なるものである、請求項3乃至5のいずれか1に記載の製造方法。

【請求項7】
 
Ar-R1がフェニル基であり、Ar-R2がフェニル基であり、Ar-R3がp-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル基である、請求項1乃至6のいずれか1に記載の製造方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2006252247thum.jpg
State of application right Registered
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