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PEPTIDE HAVING REACTIVITY AS SUBSTRATE OF TRANSGLUTAMINASE AND UTILIZATION OF THE SAME commons

Patent code P08P005576
File No. NU-0139
Posted date Jul 4, 2008
Application number P2006-352448
Publication number P2007-197434A
Patent number P5082094
Date of filing Dec 27, 2006
Date of publication of application Aug 9, 2007
Date of registration Sep 14, 2012
Priority data
  • P2005-380040 (Dec 28, 2005) JP
Inventor
  • (In Japanese)人見 清隆
  • (In Japanese)牧 正敏
  • (In Japanese)杉村 禎昭
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人名古屋大学
Title PEPTIDE HAVING REACTIVITY AS SUBSTRATE OF TRANSGLUTAMINASE AND UTILIZATION OF THE SAME commons
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a peptide having reactivity as a substrate of a transglutaminase.
SOLUTION: This peptide is provided by having the reactivity as the substrate of the transglutaminase consisting of a blood coagulation XIIIth factor and/or tissue type transglutaminase or having a specific amino acid sequence having transglutaminase inhibitor activity. The method for searching a compound having the transglutaminase inhibitory activity by utilizing the peptide presented by a phage-displaying method and a compound containing a primary amine is also provided.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


トランスグルタミナーゼ(TGase)はペプチドやタンパク質中のグルタミン残基の側鎖のγ-カルボキシアミド基とリジン残基等における一級アミンとの間のアシル転移反応を触媒する酵素として知られている。トランスグルタミナーゼは、タンパク質の翻訳後修飾の一種であるタンパク質間の架橋化を担っている。ヒトなどの高等動物では、8種類のアイソザイムが存在していることが知られているが、なかでも主要なアイソザイムは血液凝固を担う血液凝固第XIII因子(FactorXIII、あるいは単に第XIII因子という。)、死細
胞の処理やマトリックス強化に関わる組織型トランスグルタミナーゼである。



トランスグルタミナーゼは、こうした生理作用に基づいて、例えば、損傷した組織の修復に用いる支持骨格材料における細胞外マトリックスの形成(特許文献1)や、生体組織へ酵素などのタンパク質の結合(特許文献2)など医療分野などへの適用が試みられている。また、トランスグルタミナーゼの活性を阻害する阻害剤を、血液凝固関連疾患の治療薬としての開発することも試みられている(特許文献3)。さらに、トランスグルタミナーゼにより生成されるグルタミン残基とリジン残基間の結合は、ガン、アポトーシス、老化、認知症などと関連があることがわかってきている(非特許文献1)。
【特許文献1】
特表2005-523733号
【特許文献2】
特表2002-509160号
【特許文献3】
特表2005-513141号
【非特許文献1】
実験医学18,1421-1425(2000)

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、トランスグルタミナーゼの基質としての反応性を有するペプチド及びその利用に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
以下のアミノ酸配列(a)~(f);
(a)配列番号22で表されるアミノ酸配列、
(b)配列番号22で表されるアミノ酸配列において、Q-S-Y-V-D-Pモチーフを維持するとともに、前記モチーフ以外において3個以下のアミノ酸が挿入、置換及び欠失されかつトランスグルタミナーゼ基質反応性を維持するアミノ酸配列、
(c)配列番号38で表されるアミノ酸配列、
(d)配列番号38で表されるアミノ酸配列において、D-Q-M-M-L-P-W-Pモチーフを維持するとともに前記モチーフ以外において3個以下のアミノ酸が挿入、置換及び欠失されかつトランスグルタミナーゼ基質反応性を維持するアミノ酸配列、
(e)配列番号59で表されるアミノ酸配列、及び
(f)配列番号59で表されるアミノ酸配列において、D-Q-M-M-L-P-W-Pモチーフを維持するとともに前記モチーフ以外において3個以下のアミノ酸が挿入、置換及び欠失されかつトランスグルタミナーゼ基質反応性を維持するアミノ酸配列
からなる群から選択されるいずれかのアミノ酸配列を有する、ペプチド。

【請求項2】
 
(a)配列番号22で表されるアミノ酸配列、
(c)配列番号38で表されるアミノ酸配列、及び
(e)配列番号59で表されるアミノ酸配列
からなる群から選択されるいずれかのアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のペプチド。

【請求項3】
 
請求項1又は2に記載のペプチドを含む、トランスグルタミナーゼ阻害剤。

【請求項4】
 
前記アミノ酸配列は、前記(a)又は前記(b)で表されるアミノ酸配列を有するペプチドを含む、組織型トランスグルタミナーゼ阻害剤である、請求項3に記載のトランスグルタミナーゼ阻害剤

【請求項5】
 
前記アミノ酸配列は、前記(c)~前記(f)からなる群から選択されるいずれかのアミノ酸配列を有するペプチドを含む、血液凝固第XIII因子阻害剤である、請求項3に記載のトランスグルタミナーゼ阻害剤。

【請求項6】
 
人工構築物であって、
以下のアミノ酸配列(a)~(f);
(a)配列番号22で表されるアミノ酸配列、
(b)配列番号22で表されるアミノ酸配列において、Q-S-Y-V-D-Pモチーフを維持するとともに、前記モチーフ以外において3個以下のアミノ酸が挿入、置換及び欠失されかつトランスグルタミナーゼ基質反応性を維持するアミノ酸配列、
(c)配列番号38で表されるアミノ酸配列、
(d)配列番号38で表されるアミノ酸配列において、D-Q-M-M-L-P-W-Pモチーフを維持するとともに前記モチーフ以外において3個以下のアミノ酸が挿入、置換及び欠失されかつトランスグルタミナーゼ基質反応性を維持するアミノ酸配列、
(e)配列番号59で表されるアミノ酸配列、及び
(f)配列番号59で表されるアミノ酸配列において、D-Q-M-M-L-P-W-Pモチーフを維持するとともに前記モチーフ以外において3個以下のアミノ酸が挿入、置換及び欠失されかつトランスグルタミナーゼ基質反応性を維持するアミノ酸配列
からなる群から選択される1種又は2種以上のアミノ酸配列を有するペプチドを備える、人工構築物。

【請求項7】
 
さらに、第一級アミノ基含有化合物を、前記ペプチドのグルタミン残基側鎖のγ-カルボキシアミド基と前記第一級アミノ基含有化合物の第一級アミノ基との間で形成されたイソペプチド結合による連結部を介して備える、請求項6に記載の人工構築物。

【請求項8】
 
前記第一級アミノ基含有化合物は、二個以上の第一級アミノ基を含む化合物である、請求項7に記載の人工構築物。

【請求項9】
 
前記第一級アミノ基含有化合物は、カタベリン、スペルミジン、スペルミン及びカルドペンタミンからなる群から選択される1種又は2種以上である、請求項8に記載の人工構築物。

【請求項10】
 
さらに、1種又は2種以上の他のペプチドを、前記ペプチドのグルタミン残基側鎖のγ-カルボキシアミド基と前記他のペプチドの第一級アミノ基との間で形成されたイソペプチド結合による連結部を介して備える、請求項6~9のいずれかに記載の人工構築物。

【請求項11】
 
人工抗体部分を有する、請求項7~10のいずれかに記載の人工構築物。

【請求項12】
 
さらに、固相担体を、前記ペプチドのグルタミン残基側鎖のγ-カルボキシアミド基と前記固相担体の第一級アミノ基との間で形成されたイソペプチド結合による連結部を介して備える、請求項6~11のいずれかに記載の人工構築物。

【請求項13】
 
タンパク質固定化固相担体である、請求項12に記載の人工構築物。

【請求項14】
 
薬剤活性部分を有する、請求項6~13のいずれかに記載の人工構築物。

【請求項15】
 
以下のアミノ酸配列(a)~(f);
(a)配列番号22で表されるアミノ酸配列、
(b)配列番号22で表されるアミノ酸配列において、Q-S-Y-V-D-Pモチーフを維持するとともに、前記モチーフ以外において3個以下のアミノ酸が挿入、置換及び欠失されかつトランスグルタミナーゼ基質反応性を維持するアミノ酸配列、
(c)配列番号38で表されるアミノ酸配列、
(d)配列番号38で表されるアミノ酸配列において、D-Q-M-M-L-P-W-Pモチーフを維持するとともに前記モチーフ以外において3個以下のアミノ酸が挿入、置換及び欠失されかつトランスグルタミナーゼ基質反応性を維持するアミノ酸配列、
(e)配列番号59で表されるアミノ酸配列、及び
(f)配列番号59で表されるアミノ酸配列において、D-Q-M-M-L-P-W-Pモチーフを維持するとともに前記モチーフ以外において3個以下のアミノ酸が挿入、置換及び欠失されかつトランスグルタミナーゼ基質反応性を維持するアミノ酸配列
からなる群から選択される1種又は2種以上のアミノ酸配列を有するペプチドを有効成分とする、トランスグルタミナーゼの阻害が有効な疾患の予防又は治療用組成物。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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