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METHOD FOR INHIBITING PROLIFERATION OF CANCER CELL BY eIF4H EXPRESSION INHIBITION

Patent code P08A014229
File No. P05-115
Posted date Feb 20, 2009
Application number P2006-109310
Publication number P2007-277204A
Patent number P4806772
Date of filing Apr 12, 2006
Date of publication of application Oct 25, 2007
Date of registration Aug 26, 2011
Inventor
  • (In Japanese)島田 英昭
  • (In Japanese)松下 一之
  • (In Japanese)朝長 毅
  • (In Japanese)野村 文夫
  • (In Japanese)落合 武徳
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人 千葉大学
Title METHOD FOR INHIBITING PROLIFERATION OF CANCER CELL BY eIF4H EXPRESSION INHIBITION
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide respective more effective and surer methods for detecting, diagnosing and treating cancer, especially digestive organ cancer and the like represented by colon cancer, and to provide various kinds of biomolecules to be utilized for developing the gene diagnostic system and the gene therapy clinical study system for such cancer.
SOLUTION: A method for inhibiting the proliferation of cancer cells comprises inhibiting eIF-4H expression. A pharmaceutical composition containing as active ingredient siRNA specific to the eIF-4H is provided. A method for screening a substance having cancer cell proliferation-inhibitory activity based on eIF-4H expression level is also provided.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


今までに、二次元電気泳動(2-DE)及び質量分析等の種々のプロテオミクス技術によって、癌の診断・治療に有用な癌特異的な蛋白質が同定されている。このような癌特異的な蛋白質に関する研究の多くは、疾患特異的な様式で増加調節又は減少調節されるものに焦点が当てられてきた。しかしながら、蛋白質の選択的スプライシング変異体及び蛋白質の翻訳後修飾に関する報告は余りない。



ヒト遺伝子の60%が少なくとも一つの選択的スプライシング変異体(バリアント)を有しているといわれており(Black, D.L. (2003). Mechanisms of alternative pre-messenger RNA splicing. Annu Rev Biochem 72, 291-336)、このような変異体が癌等のヒトの疾患において重要な役割を担っていることも報告されている(Brinkman, B.M. (2004). Splice variants as cancer biomarkers. Clin Biochem 37, 584-594)。従って、このような選択的スプライシング変異体は有力な診断ツール又は薬剤ターゲットに成る可能性があると考えられる。



真核生物翻訳開始因子4H(eucaryotic Initiation Factor 4H: eIF-4H)は最初にウサギ赤血球における翻訳を刺激する物質として同定された(Rogers, G.W., Jr., Richter, N.J., and Merrick, W.C. (1999). Biochemical and kinetic characterization of the RNA helicase activity of eukaryotic initiation factor 4A. J Biol Chem 274, 12236-12244)。eIF-4Hは真核生物における翻訳開始因子ファミリーの一員として、eIF-4F複合体のサブユニットであるeIF-4Aのヘリカーゼ活性を促進することによって蛋白質合成を刺激することが知られている(Richter-Cook, N.J., Dever, T.E., Hensold, J.O., and Merrick, W.C. (1998). Purification and characterization of a new eukaryotic protein translation factor. Eukaryotic initiation factor 4H. J Biol Chem 273, 7579-7587; )。更に、eIF-4Hは他の幾つかの開始因子の活性を促進して、4E-BP1による阻害等の負調節を打ち消している可能性も指摘されている(Lin, T.A., Kong, X., Haystead, T.A., Pause, A., Belsham, G., Sonenberg, N., and Lawrence, J.C., Jr. (1994). PHAS-I as a link between mitogen-activated protein kinase and translation initiation. Science 266, 653-656)。従って、eIF-4Hは、eIF-4E又は-4G の活性化を通じて直接的又は間接的に様々な悪性腫瘍(癌)関連mRNAの翻訳を変化させることによって、細胞増殖及び腫瘍形成に関与している可能性がある。



eIF-4H遺伝子は、7q11.23における隣接遺伝子群の欠損が原因である多重人格を発生する疾患であるウィリアムズ症候群で欠損していることが知られているが、これが該症候群の発生とどのような関係があるかについては未だ解明されていない。該遺伝子の選択的スプライシングによって2つ変異体、即ち、アイソフォーム1及びアイソフォーム2(エクソン5が欠失したもの)が生じ、これらは夫々、分子量27kDa及び25kDaを有する。これら2つのアイソフォームの特異的な機能は未だ判っていないが、分子量の小さいアイソフォーム2はヒト細胞においてはより多く存在していることが知られている(Martindale, D.W., Wilson, M.D., Wang, D., Burke, R.D., Chen, X., Duronio, V., and Koop, B.F. (2000). Comparative genomic sequence analysis of the Williams syndrome region (LIMK1-RFC2) of human chromosome 7q11.23. Mamm Genome 11, 890-898:非特許文献1)。



本発明者等は既に、原発大腸癌における蛋白質の発現をアガロース2-DEを用いて分析し、腫瘍組織とそれに隣接する正常組織の間で、幾つかの蛋白質に関するpI及び分子量が異なることを見出し、その一つとして、eIF-4Hの選択的スプライシング変異体であるアイソフォーム1の発現が殆どの腫瘍組織において増加していることを見出した(Tomonaga, T., Matsushita, K., Yamaguchi, S., Oh-Ishi, M., Kodera, Y., Maeda, T., Shimada, H., Ochiai, T., and Nomura, F. (2004). Identification of altered protein expression and post-translational modifications in primary colorectal cancer by using agarose two-dimensional gel electrophoresis. Clin Cancer Res 10, 2007-2014:非特許文献2)。
【非特許文献1】
Martindale, D.W., Wilson, M.D., Wang, D., Burke, R.D., Chen, X., Duronio, V., and Koop, B.F. (2000). Comparative genomic sequence analysis of the Williams syndrome region (LIMK1-RFC2) of human chromosome 7q11.23. Mamm Genome 11, 890-898
【非特許文献2】
Tomonaga, T., Matsushita, K., Yamaguchi, S., Oh-Ishi, M., Kodera, Y., Maeda, T., Shimada, H., Ochiai, T., and Nomura, F. (2004). Identification of altered protein expression and post-translational modifications in primary colorectal cancer by using agarose two-dimensional gel electrophoresis. Clin Cancer Res 10, 2007-2014

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、真核生物翻訳開始因子(eucaryotic Initiation Factor 4H: eIF-4H)、特にヒトのeIF-4H(以降、本明細書において、特に断わりのない限り、「eIF-4H」はヒト由来のeIF-4Hを意味する)の発現を抑制することから成る、癌細胞の増殖阻害方法、eIF4Hに特異的な siRNAのようなeIF4Hの発現を抑制し得る物質を活性成分として含有する癌細胞増殖阻害剤、及び、eIF-4Hの発現量に基く、癌細胞増殖阻害活性を有する物質のスクリーニング方法等に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
以下に示すいずれかの塩基配列又はその一部の連続する塩基配列を含む21~23個の塩基から成るオリゴヌクレオチド及びその相補的オリゴヌクレオチドから成る二本鎖RNAである、eIF-4Hアイソフォーム1に特異的なsiRNAを活性成分として含有する癌細胞増殖阻害剤。
(R102)5’-aacccacagaagaggaaagag-3’;
(R103)5’-aatgggtagctctcgagaatc-3’;
(R104)5’-aatctagaggtggatgggatt-3’。

【請求項2】
 
癌が消化器癌である、請求項1記載の癌細胞増殖阻害剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2006109310thum.jpg
State of application right Registered
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