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DIAGNOSTIC DRUG OF ACUTE ISCHEMIC DISEASE commons

Patent code P08P006425
File No. OP00340
Posted date Mar 27, 2009
Application number P2007-230190
Publication number P2009-063353A
Patent number P4195492
Date of filing Sep 5, 2007
Date of publication of application Mar 26, 2009
Date of registration Oct 3, 2008
Inventor
  • (In Japanese)廣畑 聡
  • (In Japanese)臼井 真一
  • (In Japanese)草地 省蔵
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人 岡山大学
Title DIAGNOSTIC DRUG OF ACUTE ISCHEMIC DISEASE commons
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for discriminating easily and quickly whether an object is affected by an acute ischemic disease or not.
SOLUTION: Blood originated in an object suspected to be affected by an acute ischemic disease is brought into contact with an antibody for recognizing ADAMTS (ADisintegrin And Metalloprotea with Thrombospondin motifs), and a formed complex is detected. Possibility of being affected by an acute ischemic disease, a time until the disease is developed, seriousness of the symptom or the like can be discriminated by the concentration of ADAMTS in blood.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


急性虚血を的確に診断することは、初期段階でしか有効な治療法が存在しない、心筋梗塞や脳梗塞といった急性虚血性疾患を治療するために極めて重要なことである。従来、心筋梗塞の診断には、クレアチンキナーゼ(以下CKと記載)、トロポニン-T(以下TnTと記載)、および心臓由来脂肪酸結合蛋白質(以下H-FABPと記載)の発現の亢進が指標とされている(非特許文献1参照)。これらの蛋白質は心筋の収縮蛋白質や細胞膜蛋白質であって、急性虚血による心筋障害の結果として血中に逸脱する(以下これらをまとめて、心筋逸脱酵素と記載する)。



上記のとおり、心筋逸脱酵素は心筋梗塞のバイオマーカーとして汎用されている。しかしながらCKやTnTは、心筋梗塞発症から6時間以降では感度も特異性も極めて高いが、急性期の診断においては陽性率が低い。一方、H-FABPは発症1.5時間で陽性を示すが、虚血性以外の心不全でも陽性を示すなど偽陽性が多く、疾患原因を早期に確定する目的には適用しにくい。



急性心筋梗塞後の治癒過程において、細胞外マトリックス(ECM)が重要な役割を果たしていることが知られている。ECM分子が集積と分解の間で劇的に変化することで心筋梗塞後の心筋リモデリングがなされており、そしてプロテアーゼやそのインヒビター、増殖因子などの多様な生物学的物質がECM再構成に関与していることが報告されている。特にこの過程では、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の発現が亢進し、活性化することが分かっている。



また心筋梗塞後の心筋リモデリングには、側副血管の形成および発生(血管新生)も影響を与えることから、急性心筋梗塞における血管新生増殖因子の役割も注目されている。血管内皮細胞増殖因子(VEGF)は、血管内皮マイトジェンであり、血管新生に関与すると考えられている。VEGFは冠状動脈の結紮後1時間以内に発現が亢進する。



ADAMTS(A Disintegrin And Metalloprotease with Thrombospondin motifs)は、近年発見されたMMPである。ADAMTSは通常の組織では発現が認められないが、LPS刺激により誘導され、MMPよりも広範な種々の基質を認識する。



また、ADAMTSはECMを分解するだけでなく、血管新生阻害剤として機能することが報告されている。例えば、ADAMTS-1および8は抗血管新生作用を有することが報告されており(非特許文献2参照)、ADAMTS-1はFGF-2により誘導される血管形成を抑制し、かつVEGFにより誘導される血管新生を阻害することが報告されている。さらにADAMTS-1はVEGFに結合し、その受容体であるVEGFR2のリン酸化を阻害することが知られている(非特許文献2参照)。



これらの知見に基づいて、本発明者らは、ADAMTSが急性心筋梗塞に関与しているとの仮説を立て、ラットの心筋梗塞モデルにおいて、ADAMTS-1が心筋梗塞部および辺縁部の主に血管内皮細胞や心筋細胞において高発現していることを見出した(非特許文献3および4参照)。
【非特許文献1】
Circ.J.2006 Apr;70(4):419-25.
【非特許文献2】
J.Biol.Chem.,1999 Aug 13;274(33):23349-23357.
【非特許文献3】
Connective Tissue,34,87(2002)
【非特許文献4】
J.Biochem.136,439-446(2004)

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、急性虚血性疾患の診断薬に関する。詳しくは、急性虚血性疾患が疑われる対象の血液中のバイオマーカーを検出する方法、ならびに当該方法に供される急性虚血性疾患診断用キットおよび診断薬に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記の工程:
(1)急性虚血性疾患が疑われる対象由来の血液と、ADAMTS-1を認識する抗体とを接触させる工程;および
(2)上記工程(1)で形成された複合体を検出する工程;
を含むことを特徴とする、対象におけるADAMTS-1を検出する方法。

【請求項2】
 
抗体がモノクローナル抗体である、請求項1記載の方法。

【請求項3】
 
急性虚血性疾患が、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、虚血性肺疾患、腎梗塞、急性腸間膜動脈閉塞症、急性動脈閉塞症、網膜動脈閉塞症および網膜静脈閉塞症から選択される少なくとも一つの疾患である、請求項1または2記載の方法。

【請求項4】
 
ADAMTS-1を認識する抗体を含む、急性虚血性疾患診断用キット。

【請求項5】
 
ADAMTS-1を認識する抗体を有効成分とする、急性虚血性疾患診断薬。

【請求項6】
 
抗体がモノクローナル抗体である、請求項4記載のキットまたは請求項5記載の診断薬。

【請求項7】
 
急性虚血性疾患が、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、虚血性肺疾患、腎梗塞、急性腸間膜動脈閉塞症、急性動脈閉塞症、網膜動脈閉塞症および網膜静脈閉塞症から選択される少なくとも一つの疾患である、請求項4~6のいずれか一項に記載のキットまたは診断薬。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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技術移転に関しては岡山TLOが窓口になります。


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