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(In Japanese)ホスホン酸ジエステル誘導体およびその製造方法 meetings

Patent code P09S000211
Posted date Jun 26, 2009
Application number P2007-549163
Patent number P5082102
Date of filing Nov 30, 2006
Date of registration Sep 14, 2012
International application number JP2006324412
International publication number WO2007066705
Date of international filing Nov 30, 2006
Date of international publication Jun 14, 2007
Priority data
  • P2005-354121 (Dec 7, 2005) JP
  • P2006-188282 (Jul 7, 2006) JP
Inventor
  • (In Japanese)平竹 潤
  • (In Japanese)坂田 完三
  • (In Japanese)韓 立友
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人京都大学
Title (In Japanese)ホスホン酸ジエステル誘導体およびその製造方法 meetings
Abstract (In Japanese)一般式(1)



(式中、R1およびR2の少なくともいずれか一方が脱離基を表す。)で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体である。
Field of industrial application (In Japanese)


この発明は、ホスホン酸ジエステル誘導体とその製造方法に関し、特にたとえば、GGT(γ-グルタミルトランスペプチターゼ(γ-Glutamyltranspeptidase))阻害剤に用いられる、ホスホン酸ジエステル誘導体とその製造方法に関する。
関連技術
本願発明のホスホン酸ジエステル誘導体は、文献未記載の新規な化合物である。
また、GGT阻害剤としてアシビシン(THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY:1994 by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology,Inc.269巻、No.34、p21435-21439、1994年8月26日発行)が一般的に用いられている。このアシビシンは、GGTに対してだけ作用するわけではなく、生体内の他の酵素にも作用することが知られている。
別のGGT阻害剤としてγ-ボロノグルタミン酸(Biochemistry、2001年発行、40巻、p5804-5811)も知られている。しかし、γ-ボロノグルタミン酸は可逆的阻害剤であるため、γ-ボロノグルタミン酸をGGT阻害剤として実用化することは難しい。
発明の概要
それゆえに、この発明の主たる目的は、新規なホスホン酸ジエステル誘導体およびその製造方法を提供することである。
この発明のその他の目的は、生体内の酵素の中でもGGTに選択的に作用し、GGTを不可逆的に失活させる阻害活性をもったホスホン酸ジエステル誘導体およびその製造方法を提供することである。
請求項1の発明は、一般式(1)


(式中、R1およびR2の少なくともいずれか一方が脱離基を表す。)で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体である。
請求項19の発明は、一般式(19)


(式中、Mがアルカリ金属を表し、R17が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を含むアルコシキカルボニル基を表す。)で示される、2-置換アミノ-4-ホスホノブタン酸の金属塩である。
請求項20の発明は、一般式(20)


(式中、R18が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表し、R17が前記と同じ意味を表す。)で示される、2-置換アミノ-4-ホスホノブタン酸エステルである。
請求項21の発明は、請求項1記載の一般式(1)で示されるホスホン酸ジエステル誘導体を2-アミノ-4-ホスホノブタン酸から製造する過程において、請求項19記載の一般式(19)で示される2-置換アミノ-4-ホスホノブタン酸の金属塩を結晶として単離することを特徴とする、ホスホン酸ジエステル誘導体の製造方法である。
請求項22の発明は、請求項1記載の一般式(1)で示されるホスホン酸ジエステル誘導体を2-アミノ-4-ホスホノブタン酸から製造する過程において、請求項20記載の一般式(20)で示される2-置換アミノ-4-ホスホノブタン酸エステルを結晶として単離することを特徴とする、ホスホン酸ジエステル誘導体の製造方法である。
この発明によれば、一般式(1)で示されるホスホン酸ジエステル誘導体は、生体内の酵素の中でもGGTを選択的に不活性化し、かつGGTを不可逆的に失活させることができる。
この発明の上述の目的,その他の目的,特徴および利点は、図面を参照して行う以下の実施例の詳細な説明から一層明らかとなろう。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
一般式(1)
【化1】
 


(式中、R1およびR2それぞれ独立して、一般式(2)または一般式(3)
【化2】
 


(式中、R3が置換基を有していてもよいアリール基、および置換基を有していてもよい複素環残基のいずれかであり、R4、R5およびR6のそれぞれが、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および電子吸引基からなる群より選択される少なくとも1つの置換基であり、R4、R5およびR6の置換基のうち隣接する2つの置換基が互いに結合して環を形成してもよい。)を表し、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、-COOR’、-CONR’2、-COR’、-OCOR’、-CF3、-CN、-SR’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’2、-PO(OR’)2、および-NO2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、R’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。)で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。

【請求項2】
 
一般式(1)
【化3】
 


(式中、R1がOR10であり、R2がOR11であり、R10が、置換基を有していてもよいアルキル基、および置換基を有していてもよいアリール基のいずれかであり、R11が、置換基を有していてもよいアリール基である。)で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。

【請求項3】
 
前記置換基を有していてもよいアルキル基の置換基が、置換基を有していてもよいフェニル基、窒素を有する複素環残基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、アルコキシ基、アミド基、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、-COOR、-CONR2、-COR、-CN、-NO2、-NHCOR、-OR、-SR、-OCOR、-SO3R、および-SO2NR2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、Rが水素原子およびアルキル基のいずれかである、請求項2記載のホスホン酸ジエステル誘導体。

【請求項4】
 
前記R10の置換基を有していてもよいアルキル基が、一般式(7)
【化4】
 


(式中、R12が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および水素原子のいずれかを表し、R13が、水素原子、および一般式(8)
【化5】
 


(式中、n1が0-4の整数を、n2が0および1のいずれかを、n3が0-4の整数を、X1がアミド基およびアルケニル基のいずれかを、X2がカルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかを、R14が水素原子、メチル基およびエチル基のいずれかを表す。)のいずれかを表す。)であり、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、-COOR、-CONR2、-COR、-CN、-NO2、-NHCOR、-OR、-SR、-OCOR、-SO3R、および-SO2NR2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、Rが水素原子およびアルキル基のいずれかである、請求項2記載のホスホン酸ジエステル誘導体。

【請求項5】
 
前記R12の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基が、置換基を有していてもよいフェニル基、窒素を有する複素環残基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、アルコキシ基、およびアミド基からなる群より選択される少なくとも1つの基である、請求項4記載のホスホン酸ジエステル誘導体。

【請求項6】
 
前記置換基を有していてもよいアリール基の置換基が、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかにより置換されていてもよいアルキル基、電子吸引基、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、-COOR’、-CONR’2、-COR’、-OCOR’、-CF3、-CN、-SR’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’2、-PO(OR’)2、および-NO2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、R’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、-COOR”、-CONR”2、-COR”、-CN、-NO2、-NHCOR”、-OR”、-SR”、-OCOR”、-SO3R”、および-SO2NR” 2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、R”が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかである、請求項2記載のホスホン酸ジエステル誘導体。

【請求項7】
 
前記置換基を有してもよいアリール基が、置換基を有してもよいフェニル基である、請求項2記載のホスホン酸ジエステル誘導体。

【請求項8】
 
前記置換基を有してもよいフェニル基が、一般式(9)
【化6】
 


(式中、Y1が、-R’、-OR’、および電子吸引基からなる群より選択される1つの基を表し、Y2が、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかで置換されていてもよく、かつ二重結合を有していてもよいアルキル基、水素原子、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される1つの基を表し、隣接する2つの置換基Y1とY2とが互いに結合して環を形成してもよく、R’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。)であり、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、-COOR’、-CONR’2、-COR’、-OCOR’、-CF3、-CN、-SR’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’2、-PO(OR’)2、および-NO2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、R’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、-COOR”、-CONR”2、-COR”、-CN、-NO2、-NHCOR”、-OR”、-SR”、-OCOR”、-SO3R”、および-SO2NR” 2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、R”が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかである、請求項7記載のホスホン酸ジエステル誘導体。

【請求項9】
 
一般式(10)
【化7】
 


(式中、R12が置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および水素原子のいずれかを表し、R14が水素原子、メチル基およびエチル基のいずれかを表し、X2がカルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかを表し、Y1が-R’、-OR’、および電子吸引基からなる群より選択される1つの基を表し、R’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、およびn3が0-4の整数を表し、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、-COOR、-CONR2、-COR、-CN、-NO2、-NHCOR、-OR、-SR、-OCOR、-SO3R、および-SO2NR2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、Rが水素原子およびアルキル基のいずれかであり、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、-COOR’、-CONR’2、-COR’、-OCOR’、-CF3、-CN、-SR’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’2、-PO(OR’)2、および-NO2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、R’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。)で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。

【請求項10】
 
一般式(11)
【化8】
 


(式中、R12が置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および水素原子のいずれかを表し、R14が水素原子、メチル基およびエチル基のいずれかを表し、X2がカルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかを表し、Y1が-R’、-OR’、および電子吸引基からなる群より選択される1つの基を表し、R’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、n1が0-4の整数を表し、およびn30-4の整数表し、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、-COOR、-CONR2、-COR、-CN、-NO2、-NHCOR、-OR、-SR、-OCOR、-SO3R、および-SO2NR2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、Rが水素原子およびアルキル基のいずれかであり、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、-COOR’、-CONR’2、-COR’、-OCOR’、-CF3、-CN、-SR’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’2、-PO(OR’)2、および-NO2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、R’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。)で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。

【請求項11】
 
一般式(12)
【化9】
 


(式中、R15、メチル基およびエチル基を表し、Wが、一般式(13)-一般式(16)
【化10】
 


のいずれかを表し、R16が、水素原子、メチル基およびエチル基のいずれかを表し、Y1が、-R’、-OR’、および電子吸引基からなる群より選択される1つの基を表し、Y2が、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかで置換されていてもよく、かつ二重結合を有していてもよいアルキル基、水素原子、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される1つの基を表し、隣接する2つの置換基Y1とY2とが互いに結合して環を形成してもよく、R’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、-COOR’、-CONR’2、-COR’、-OCOR’、-CF3、-CN、-SR’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’2、-PO(OR’)2、および-NO2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、R’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、-COOR”、-CONR”2、-COR”、-CN、-NO2、-NHCOR”、-OR”、-SR”、-OCOR”、-SO3R”、および-SO2NR” 2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、R”が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。)で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。

【請求項12】
 
一般式(17)
【化11】
 


(式中、R12が置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および水素原子のいずれかを表し、Y1が、-R’、-OR’、および電子吸引基からなる群より選択される1つの基を表し、R’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、-COOR’、-CONR’2、-COR’、-OCOR’、-CF3、-CN、-SR’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’2、-PO(OR’)2、および-NO2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、R’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。)で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。

【請求項13】
 
一般式(18)
【化12】
 


(式中、Y1が、-R’、-OR’、および電子吸引基からなる群より選択される1つの基を表し、Y2が、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかで置換されていてもよく、かつ二重結合を有していてもよいアルキル基、水素原子、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される1つの基を表し、隣接する2つの置換基Y1とY2とが互いに結合して環を形成してもよく、R’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、-COOR’、-CONR’2、-COR’、-OCOR’、-CF3、-CN、-SR’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’2、-PO(OR’)2、および-NO2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、R’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、-COOR”、-CONR”2、-COR”、-CN、-NO2、-NHCOR”、-OR”、-SR”、-OCOR”、-SO3R”、および-SO2NR” 2からなる群より選択される少なくとも1つの基であり、R”が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。)で示される、ホスホン酸ジエステル誘導体。

【請求項14】
 
請求項1又は2記載の一般式(1)で示されるホスホン酸ジエステル誘導体を2-アミノ-4-ホスホノブタン酸から製造する過程において、
下記一般式(19)で示される2-置換アミノ-4-ホスホノブタン酸の金属塩を結晶として単離することを特徴とする、ホスホン酸ジエステル誘導体の製造方法。
【化13】
 


(式中、Mがアルカリ金属を表し、R17が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を含むアルコシキカルボニル基を表す。)

【請求項15】
 
請求項1又は2記載の一般式(1)で示されるホスホン酸ジエステル誘導体を2-アミノ-4-ホスホノブタン酸から製造する過程において、
下記一般式(20)で示される2-置換アミノ-4-ホスホノブタン酸エステルを結晶として単離することを特徴とする、ホスホン酸ジエステル誘導体の製造方法。
【化14】
 


(式中、R18が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表し、R17が置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を含むアルコシキカルボニル基を表す。)

【請求項16】
 
前記一般式(20)で示される2-置換アミノ-4-ホスホノブタン酸エステルを結晶として単離する製造過程において、
エーテル系溶媒を用いることを特徴とする、請求項15記載のホスホン酸ジエステル誘導体の製造方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2007549163thum.jpg
State of application right Registered
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