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DIAGNOSIS AND MEDICAL TREATMENT OF CROHN'S DISEASE USING ERGOTHIONEINE meetings

Patent code P09P006499
File No. KUTLO-2008-002
Posted date Aug 28, 2009
Application number P2008-033588
Publication number P2009-192383A
Patent number P5376421
Date of filing Feb 14, 2008
Date of publication of application Aug 27, 2009
Date of registration Oct 4, 2013
Inventor
  • (In Japanese)辻 彰
  • (In Japanese)加藤 将夫
  • (In Japanese)久保 義行
  • (In Japanese)金子 周一
  • (In Japanese)加賀谷 尚史
  • (In Japanese)曽我 朋義
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人金沢大学
Title DIAGNOSIS AND MEDICAL TREATMENT OF CROHN'S DISEASE USING ERGOTHIONEINE meetings
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel means for diagnosing and treating a Crohn's disease by elucidating the participation of OCTN1 and ergothioneine in the morbid state or sideration of the Crohn's disease.
SOLUTION: The level of ergothioneine in a sample isolated from a subject is used as the index to diagnose the Crohn's disease. The affection risk of the Crohn's disease is diagnosed on the basis of the detection of a diplotype 1 in the sample isolated from the subject. A preventing or treating composition contains ergothioneine or its simulant as an effective component.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


クローン病は、難治性の疾患として知られている、原因不明の炎症性腸疾患である。我が国では、クローン病は特定疾患治療研究事業対象疾患に認定され、患者数は10~30代を中心に増加傾向にある。クローン病の原因については、遺伝的素因、ウイルス、環境因子、食餌因子など、さまざまな要因が報告されているが定説はない。



クローン病の治療は、その原因が不明であるため、根本的治療法は確立されておらず、対症療法として食餌療法(栄養療法)や薬物療法といった内科的治療が選択されることがほとんどである。外科的治療は、内科的治療の望めない場合に限り実施され、その場合においても最終的には内科的治療が採られることとなる。クローン病の診断は、腸カメラによる目視が主体であるが、特異的な所見が無いため、確定診断は消去法で行われるのが現状であり、特に潰瘍性大腸炎、ベーチェット病や腸結核との鑑別が重要とされる。



2004年、カナダの研究グループがクローン病の発症リスクにカルニチントランスポーターOCTNファミリーの1つであるOCTN1の遺伝子多型(L503F)が関与していることを発表した(非特許文献1)。しかしながら、2006年に国内の研究グループが、この遺伝子多型は日本人のクローン病患者では見出されないことを発表し(非特許文献2)、クローン病発症におけるOCTN1の関与は結局不明のままになっている。



このOCTN1 (SLC22A4)は、1997年に発明者らによって見出された新規SLCトランスポーターで、必須栄養素・カルニチンと有機カチオン系薬物が輸送基質となることがin vitroの実験系で確認されている(非特許文献3および4)。発明者らは、OCTN1のホモログであるOCTN2 (SLC22A5)については、その生理的基質がカルニチンであることを同定し、OCTN2が致死性疾患である全身性カルニチン欠乏症の原因遺伝子となることを解明している(非特許文献5)。しかしながら、OCTN1については、その生理的役割は未だ明らかになっていない。



2005年、ドイツの研究グループは、in vitroの実験系を用いて、エルゴチオネインがOCTN1の良好な輸送基質となることを報告した(非特許文献6)。エルゴチオネインは、カビやキノコ類に多く含まれる強い抗酸化力をもった含硫アミノ酸であるが、哺乳類は、エルゴチオネインを自ら合成することはできず、専ら食餌によって摂取する。哺乳類の各種臓器にはエルゴチオネインが相当量貯蔵されているが、生体内におけるエルゴチオネインの生理的役割やOCTNとの関連についてはよくわかっていない。



【非特許文献1】
Peltekova VD, Wintle RF, Rubin LA, Amos CI, Huang Q, Gu X, Newman B, Van Oene M, Cescon D, Greenberg G, Griffiths AM, St George-Hyslop PH, Siminovitch KA. Functional variants of OCTN cation transporter genes are associated with Crohn disease. Nat Genet. 2004. 36(5):471-5.
【非特許文献2】
Tosa M, Negoro K, Kinouchi Y, Abe H, Nomura E, Takagi S, Aihara H, Oomori S, Sugimura M, Takahashi K, Hiwatashi N, Takahashi S, Shimosegawa T. Lack of association between IBD5 and Crohn's disease in Japanese patients demonstrates population-specific differences in inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2006. 41(1):48-53.
【非特許文献3】
Yabuuchi H, Tamai I, Nezu J, Sakamoto K, Oku A, Shimane M, Sai Y, Tsuji A. Novel membrane transporter OCTN1 mediates multispecific, bidirectional, and pH-dependent transport of organic cations. J Pharmacol Exp Ther. 1999. 289(2):768-73.
【非特許文献4】
Tamai I, Yabuuchi H, Nezu J, Sai Y, Oku A, Shimane M, Tsuji A. Cloning and characterization of a novel human pH-dependent organic cation transporter, OCTN1. FEBS Lett. 1997. 419(1):107-11.
【非特許文献5】
Nezu J, Tamai I, Oku A, Ohashi R, Yabuuchi H, Hashimoto N, Nikaido H, Sai Y, Koizumi A, Shoji Y, Takada G, Matsuishi T, Yoshino M, Kato H, Ohura T, Tsujimoto G, Hayakawa J, Shimane M, Tsuji A. Primary systemic carnitine deficiency is caused by mutations in a gene encoding sodium ion-dependent carnitine transporter. Nat Genet. 1999. 21(1):91-4.
【非特許文献6】
Grundemann D, Harlfinger S, Golz S, Geerts A, Lazar A, Berkels R, Jung N, Rubbert A, Schomig E. Discovery of the ergothioneine transporter. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005. 102(14):5256-61.

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、エルゴチオネインを利用したクローン病の診断および治療に関する。より詳細には、エルゴチオネインレベルや多型解析に基づくクローン病の罹患あるいは罹患可能性の評価方法、および、エルゴチオネインまたはその類縁体を有効成分とするクローン病治療薬に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
被験者がクローン病に罹患しているか否かを判定するためにエルゴチオネインレベルを測定する方法であって、前記被験者から単離された体液中における、エルゴチオネインレベルが健常人に比較して有意に低い場合に、前記被験者がクローン病に罹患している可能性が高いと判定することを特徴とする、前記方法

【請求項2】
 
前記エルゴチオネインレベルがエルゴチオネイン特異的抗体を用いた免疫学的方法あるいはHPLCによって測定されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。

【請求項3】
 
前記免疫学的方法が、免疫沈降法、ならびにウエスタンブロット法、ドットブロット法、スロットブロット法、ELISA法、およびRIA法を含む固相免疫法あるいはこれらの変法から選ばれるいずれかの方法である、請求項2に記載の方法。

【請求項4】
 
請求項1~3のいずれか1項に記載の方法で使用するための、エルゴチオネイン特異的抗体を含む、クローン病診断用キット。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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