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(In Japanese)経粘膜及び経皮投与を可能にする抗原薬物ヴィークル、これを用いる粘膜免疫の誘導方法、粘膜ワクチン及びDDS achieved foreign

Patent code P09S000243
File No. TUK20030797
Posted date Dec 4, 2009
Application number P2006-512040
Patent number P4843792
Date of filing Mar 22, 2005
Date of registration Oct 21, 2011
International application number JP2005005659
International publication number WO2005097182
Date of international filing Mar 22, 2005
Date of international publication Oct 20, 2005
Priority data
  • P2004-111249 (Apr 5, 2004) JP
  • P2004-125036 (Apr 21, 2004) JP
Inventor
  • (In Japanese)木戸 博
  • (In Japanese)水野 大
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人徳島大学
Title (In Japanese)経粘膜及び経皮投与を可能にする抗原薬物ヴィークル、これを用いる粘膜免疫の誘導方法、粘膜ワクチン及びDDS achieved foreign
Abstract (In Japanese)抗原特異的分泌型IgA抗体の優先的かつ選択的な産生、局所免疫あるいは粘膜免疫を誘導する機能を発揮する抗原薬物ヴィークル(ADヴィークル)、及び該ADヴィークルを用いる粘膜免疫の誘導方法、粘膜ワクチン、アレルギーの予防あるいは治療剤。更に、上記ヴィークルを用いる経粘膜・経皮DDS。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

従来の不活化ワクチンやトキソイド等には次の欠点が知られている:
(1) 自然感染ルートでの乏しい感染防御
ワクチン接種ルートが皮下、筋肉内等であるのに対し、細菌やウイルス等の自然感染ルートは、例えば鼻腔、気管、腸管等の粘膜であり、上記接種ルートとは異なる。自然感染の実態に即した接種ルートによる感染防御、特に粘膜経由のワクチン投与よる粘膜での感染防御の実現が望まれる。
(2) 低い粘膜免疫性
ワクチン被接種者においては、主に免疫グロブリンG(以下「IgG」又は「IgG抗体」と略記する)が血中に産生され、体液性免疫が誘導される。しかし、粘膜免疫を担う免疫グロブリンA(以下「IgA」又は「IgA抗体」と略記する)は、ほとんど産生されず、粘膜免疫の成立は期待できない。尚、IgA抗体の必要性と有効性は次の通りである:IgA抗体は、飛沫や空気による鼻腔、気管等の呼吸器への感染、また、経口による腸管への感染の門戸である粘膜での感染防御、即ち、粘膜免疫を担っており、臨床免疫上、極めて重要な役割を演じている。更に、IgG抗体が、抗原に対する特異性が高く、感染防御スペクトルが狭隘で、抗原変異した病原体の感染防御にはほとんど無効であるのに対し、IgA抗体は、交差免疫性、即ち、交差中和活性があるので、それだけ感染防御スペクトルの幅が広く、変異抗原に対する感染をも防御する。
(3) 追加接種の必要性と重なる費用
初回免疫の1回接種だけでは産生されるIgG抗体が低く、確実な効果が期待できないため、その後のIgG抗体保有状況に基づき、更に1回以上の追加接種、いわゆるブースター接種により血中IgG抗体価を高める必要がある。そのため、経費や労力を繰り返し要する上に、ブースター接種の機会に恵まれた高齢者、成人及び学童では効果が認められるが、その機会を逸し易い低年齢、特に2歳以下の乳幼児では効果なしのケースが散見される。
以上につき換言すれば、従来の不活化ワクチンやトキソイド等は、被接種者において主に血中IgG抗体の産生を誘導し、体液性免疫を高める作用効果をもたらし、その有効性は確認されている。しかし、IgA抗体産生ないしは粘膜免疫の誘導能が低いため、自然感染を防御するに十分な機能と効果には限界がある。かかる現状から、従来ワクチンの欠点を解消するため、現在までに多種多様な側面から多くの試みがなされている。例えば、ワクチン抗原の質的又は量的改良、不活化ワクチンに代わる生ワクチンの試作、新しい接種ルートや粘膜ワクチン等の開発、体液性免疫の高進とその持続をもたらすアジュバントのスクリーニング、粘膜免疫アジュバントの開発に特定した試行等々。しかし、未だ安全かつ有効な粘膜ワクチンの開発は達成されていない。
以下、粘膜ワクチンの開発につき、説明する。
(1) ワクチン抗原の増量
皮下又は筋肉内接種するワクチン抗原を増量し、粘膜に分泌されるIgG及びIgA抗体量を増加させる試みがされている。例えば、従来の不活化インフルエンザワクチンに該ウイルス膜蛋白のノイラミニダーゼを添加混合して抗体産生量を増加させたり、アジュバントとしてMF59を添加混合する方法等が試みられている。しかし、これには痛みを生じ、副反応が強くなる等の不都合が見られる。
(2) 経鼻投与型ワクチン
最も有効と考えられるIgA抗体による感染防御のため、液状のスプリット抗原を経鼻に直接接種する方法が試みられたが、IgA産生量の低いことが指摘されている。そこでIgA抗体産生能を上げるため、スプリット抗原にアジュバントとして大腸菌易熱生毒素やコレラ毒素を添加混合し、粘膜免疫応答、即ち、IgA抗体産生能を上げる試みがなされているが、アジュバントとしての毒素の安全性が保証されていない現状から、治検が中止され、実用化には至っていない。
(3) 鼻腔内接種が可能な低温馴化株を用いる生ワクチン
増殖の最適温度が25℃であり、39℃ではほとんど増殖しない低温馴化インフルエンザウイルス株を鼻腔内に接種する方法が実用化されているが、低温馴化親株の弱毒のメカニズムが明らかでなく毒性復帰の危険性が否定できない。また、ワクチンの有効成分が生きたウイルスのため、細胞内への侵入力が高く免疫の初期化には優れているが、軽度のインフルエンザ症状が散発するので、インフルエンザに感染すると重症化しやすいハイリスクのヒトや高齢者等には使えない等の欠点が見られる。
(4) その他のワクチン
ワクチニアウイルスをウイルスベクターとしたベクターワクチンや、リバースジェネティクスによる弱毒生ワクチン、DNAやcDNAそのものを有効成分として用いるDNAワクチン等の開発が実験的に進められてはいるが実用化には至っていない。
更に、以下、免疫アジュバントの開発につき、説明する。
(1) 免疫アジュバント
免疫アジュバントは、免疫応答の強化や抑制等の調節活性を有する物質の総称であり、被接種体内での抗原の徐放や貯留等を目的とした投与形態に係る物質と、免疫応答の高進や抑制等を図るための物質に2大別される。これ等のうち、前者、投与形態のためのアジュバントとしては、例えばリン酸アルミニウム、ミョウバン等を用いるワクチンやトキソイドが既に実用化されている。しかし、後者、免疫応答の強化・高進を図るためのアジュバントの実用化は、未だ知られていない。例えば、細菌由来のBCG生菌、BCG-CWS、エンドトキシン、グルカン等、合成されたMDP、レバミソール、ポリ I-ポリ C、ベスタチン等、また、サイトカイン類のインターフェロン、TNF、CSF等が公知であるが、関節炎、慢性関節リウマチ、高Yグロブリン血症、貧血等のアジュバント病、効果が不十分等々の理由により、これ等の実用化には安全性と有効性の保証が必要だと思量される。また、広く体液性免疫の誘導強化を図るため、高等動物由来の肺サーファクタント・プロテインをアジュバントとして用いる技術(特許文献1)が公知であるが、その実用化は未だ知られていない。
(2) 粘膜免疫用アジュバントの開発
例えば、百日咳毒素Bオリゴマー(特許文献2)、コレラ毒素(特許文献3)、大腸菌の易熱性エンテロトキシンBサブユニットLTB(特許文献4)、デンプン粒子(特許文献5)、コレラトキシンB鎖タンパク質CTB(特許文献6)、ベロ毒素1のBサブユニット(特許文献7)、オリゴヌクレオチド(特許文献8)、インターロイキン12(非特許文献1)等々、多種多様に開発されてはいるが、未だ実用化には至っていない。
以上の通り、皮下や筋肉内等へ接種する従来ワクチンから、ウイルスの自然感染ルートである粘膜においてIgA抗体の産生を誘導する粘膜ワクチンへの切り替えの必要性は、広くかつ深く認識されている。特に、21世紀における次世代ワクチンとしては、IgA抗体の産生、局所免疫あるいは粘膜免疫を誘導する、いわゆる粘膜ワクチンの開発と実用化が全世界で待望されてはいるが、未だ達成されていない。その理由は、IgA抗体産生、局所免疫ないしは粘膜免疫を誘導する機能をワクチンに付与するための安全かつ有効なアジュバントが特定・確立されていないことにあると思量される。
【特許文献1】
特表2002-521460号公報
【特許文献2】
特開平3-135923号公報
【特許文献3】
特表平10-500102号公報
【特許文献4】
特表2001-523729号公報
【特許文献5】
特表2002-50452号公報
【特許文献6】
特開2003-116385号公報
【特許文献7】
特開2003-50452号公報
【特許文献8】
PCT公表WO 00/20039号パンフレット
【非特許文献1】
Infection and Immunity、第71巻、4780-4788頁、2003年
【非特許文献2】
Journal of neonatal Nursing、第10巻、2-11頁、2004年
【非特許文献3】
Biology of the Neonate、第74巻(suppl 1)、9-14頁、1998年
【非特許文献4】
American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology、第24巻、452-458頁、2001年

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、経粘膜投与及び経皮投与を可能にする抗原薬物ヴィークルに関するものであり、更に詳しくは、該ヴィークルを所望の抗原や薬物に用いることを特徴とする、抗原特異的分泌型免疫グロブリンAを優先的かつ効果的、特に選択的に産生させる粘膜免疫の誘導方法、粘膜ワクチン、アレルギーの予防・治療、及びドラッグデリバリーシステムに関するものである。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
肺サーファクタントプロテインB又は該プロテインBに由来の複数の断片から選ばれる少なくとも1つの断片、肺サーファクタントプロテインC又は該プロテインCに由来の複数の断片から選ばれる少なくとも1つの断片、及び少なくとも1種の脂質からなる複合体であり、プロテインBに由来の断片が配列番号2、7、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20のアミノ酸配列からなるペプチドであり、プロテインCに由来の断片が配列番号4、配列番号9、21、または配列番号6のアミノ酸配列からなるペプチドである抗原薬物ヴィークルに抗原を共存、接触、捕捉、又は吸着させることにより得られ、粘膜局所におけるIgA抗体の産生促進により粘膜免疫を誘導することを特徴とする経鼻投与型の粘膜ワクチン。

【請求項2】
 
少なくとも1種の脂質が、ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ジパルミトイルグリセロホスホコリン、ジアシルグリセロホスホグリセロール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸からなる脂質群から選ばれる請求項1に記載の粘膜ワクチン。

【請求項3】
 
脂質がシート状又はロール状の膜であり、肺サーファクタントプロテインB又は該プロテインBに由来の複数の断片から選ばれる少なくとも1つの断片、及び肺サーファクタントプロテインC又は該プロテインCに由来の複数の断片から選ばれる少なくとも1つの断片のそれぞれ複数鎖が、疎水領域末端を該脂質膜に嵌入した状態でスパイク状に植鎖されている請求項1または2のいずれかに記載の粘膜ワクチン。

【請求項4】
 
粘膜免疫の誘導が、粘膜局所におけるTGF-β1およびTh2タイプサイトカインの産生促進により特徴付けられる請求項1から3のいずれかに記載の粘膜ワクチン。

【請求項5】
 
請求項1から4のいずれかに記載の粘膜ワクチン非ヒト動物の鼻腔に投与し、粘膜局所におけるIgA抗体の産生を促進することを特徴とする粘膜免疫の誘導方法。

【請求項6】
 
粘膜免疫の誘導が、粘膜局所におけるTGF-β1およびTh2タイプサイトカインの産生促進によって特徴付けられる請求項5に記載の粘膜免疫の誘導方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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24460_01SUM.gif
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