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(In Japanese)アルコキシ基を有するレキシノイド化合物 commons meetings foreign

Patent code P10S000401
Posted date Jun 11, 2010
Application number P2009-501236
Patent number P4691619
Date of filing Feb 26, 2008
Date of registration Mar 4, 2011
International application number JP2008053240
International publication number WO2008105386
Date of international filing Feb 26, 2008
Date of international publication Sep 4, 2008
Priority data
  • P2007-048059 (Feb 27, 2007) JP
  • P2007-246591 (Sep 25, 2007) JP
Inventor
  • (In Japanese)加来田 博貴
  • (In Japanese)佐々木 健二
  • (In Japanese)高松 佳代
  • (In Japanese)高野 敦史
  • (In Japanese)薬師寺 信匡
  • (In Japanese)師橋 一徳
  • (In Japanese)森下 健一
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人 岡山大学
Title (In Japanese)アルコキシ基を有するレキシノイド化合物 commons meetings foreign
Abstract (In Japanese)本発明は、核内受容体の一つであるレチノイドX受容体(RXR)に対し結合し、その作動もしくは拮抗作用を有する、下記の一般式で表される化合物を提供する。



(式中、R1はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。R2はアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。Wは、NR3又はCR3であり、R3は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。X1、Y1は、CH若しくはNから選択される。X2、Y2は、CH、CR4、若しくはNから選択される。R4は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。Zは、直接、若しくはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。)
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


レチノイドX受容体(以降、「RXR」と略す。)は、9-cisレチノイン酸やドコサヘキサンエン酸(DHA)を内因性リガンドにすると考えられている、リガンド依存的な転写因子である核内受容体の一つである。その機能は、ホモ二量体として、また種々の核内受容体とヘテロ二量体を形成し発揮される(非特許文献1)。



RXRのヘテロ二量体のパートナーとしては、細胞分化や増殖に関与するレチノイン酸受容体(RAR)、同じく細胞分化や増殖また骨代謝に関与するビタミンD受容体(VDR)、脂質代謝に関与するペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)、甲状腺ホルモン受容体のチロイドホルモン受容体(TR)のほか、薬物代謝酵素で知られるCYP3A4発現に関わるPXRなどがある。従って、RXRの機能とこれら核内受容体の活性発現は密接な関係にあり、RXR機能を制御する作動性もしくは拮抗性物質は、これらのヘテロ二量体の機能を制御することが可能になる(非特許文献2)。



例えば、RAR作動性物質であるAm80(一般名:タミバロテン:再発又は難治性の急性前骨髄球性白血病の治療薬:4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)carbamoyl] benzoic acid:非特許文献3)は、3.3×10-10M濃度で単独に存在する場合はほとんど細胞分化誘導作用を示さないのに対し、Am80とRXR作動性物質を併用すると、RXR作動性物質はAm80のシナジストとして機能し、有意な分化誘導作用が見られるようになる(非特許文献4)。このようなRXR作動性物質による核内受容体ヘテロ二量体に対するシナジスト効果はRARに対してのみならず、RXRとヘテロ二量体を形成するVDRやPPAR等においても見られる。すなわち、このような核内受容体を標的とした脂溶性の高い医薬分子において、その薬物を低容量で用いても効果を発揮させるシナジストとして効果が発揮できる。



またRXR拮抗性物質は、選択的にRXR含有へテロ二量体の機能を抑制することも可能になる。例えば、RXR拮抗性物質であるHX531は、PPAR-RXRへテロ二量体に対し、その機能を抑制することで、インスリン抵抗性及び肥満を改善することができる。そのため、II型糖尿病に対する医薬応用が期待されている(非特許文献5)。



RXR作動性物質は、RXRを含有する核内受容体へテロ二量体を介した作用に限ることはない。例えば、乳がん治療に用いられるタモキシフェンは、RXRとヘテロ二量体を形成しないエストロゲン受容体(ER)が分子標的であるものの、RXR作動性物質がエストロゲン抵抗性乳がんにおいて、その抵抗性を改善する報告がされている(非特許文献6)。さらに、RXR作動性物質単独もしくはタモキシフェンとの併用による発がん予防効果も報告されている(非特許文献7)。またタキソール抵抗性がんにおける、RXR作動性物質の有効性も報告されている(非特許文献8)。加えて、RXR 作動性物質の血管新生抑制作用も報告されている(非特許文献9)。



また、RXR作動性物質は単独投与においても興味深い生理活性が得られている。たとえばII型糖尿病モデルマウスにRXR作動性物質を投与すると、インスリン抵抗性が改善され血糖値低下が見られることが報告されている(非特許文献10)。



またRXR作動性物質は、毛根周期に作用し毛髪育成作用があることから、育毛剤としての応用も報告されている(特許文献1)。



RXR作動性物質及び拮抗性物質は、総じてレキシノイドといわれる。従来開発されているレキシノイド化合物は脂溶性が高いものが多く(logP>7)、体内蓄積、又は胎盤関門通過による催奇形性が不安視された。一般に、レキシノイドは、一般式IIIで表されるようなテトラメチルテトラヒドロナフチル基を特徴とする疎水性部位と、安息香酸等からなる酸性部位を、部分構造に有する化合物である。(非特許文献11、非特許文献12、特許文献2)例えば、XにC=CH2、Rにメチル基、Y及びZにCHを有する化合物LGD1069などが知られる(非特許文献13)が、これらはいずれも脂溶性が高い。



RXRには3つのサブタイプ(α、β、γ)があることが知られている(非特許文献14)。しかし、現在サブタイプ選択的リガンドは合成されていない(非特許文献15)。



一般式IV:
【化4】




【非特許文献1】
Science, 290, pp.2140-2144, 2000
【非特許文献2】
Cell, 83, pp.841-850, 1995
【非特許文献3】
アムノレイク錠2mg<タミバロテン製剤>日本新薬販売添付文書(2005年6月作成)
【非特許文献4】
Journal of Medicinal Chemistry, 37, pp.1508-1517, 1994
【非特許文献5】
The Journal of Clinical Investigation, 108, pp.1001-1013, 2001
【非特許文献6】
Cancer Research, 58, pp.479-484, 1998など
【非特許文献7】
Cancer Letters, 201, pp.17-24, 2003
【非特許文献8】
Clinical Cancer Research, 10, pp8656-8664, 2004
【非特許文献9】
British Journal of Cancer, 94, pp.654-660, 2006
【非特許文献10】
Nature, 386, pp.407-410, 1997
【非特許文献11】
Journal of Medicinal Chemistry, 48, pp.5875-5882, 2005
【非特許文献12】
Journal of Medicinal Chemistry, 38, pp.3368-3383, 1995
【非特許文献13】
Journal of Medicinal Chemistry, 37, pp.2930-2941, 1994
【非特許文献14】
Cell, 83, pp.835-839, 1995
【非特許文献15】
The Journal of Nutrition, 130, pp.479S-482S, 2000
【非特許文献16】
Chemistry & Pharmaceutical Bulletin, 48, pp1504-1513, 2000
【非特許文献17】
Journal of Medicinal Chemistry, 42, pp742-750, 1999
【特許文献1】
米国特許第5,962,508号公報
【特許文献2】
国際公開パンフレットWO00/66595号公報(複素環カルボン酸誘導体)
【特許文献3】
特開平10-338658号公報(レチノイド作用調節剤)

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、核内受容体であるレチノイドX受容体(retinoid X receptor;RXR)に対し、作動性若しくは拮抗性物質として作用する化合物(以降、「レキシノイド化合物」と称す。)であり、アルコキシ基を有する新規化合物に関する。さらにはその作用に関する。



本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願2007-048059号及び特願2007-246591優先権を請求する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記の一般式Iで表される化合物。
一般式I:
【化1】
 


(式中、R1及びR2は、それぞれ独立して直線若しくは分岐状のアルキル基から選択される。ただし、R1OとR2の位置は以下から選択されるいずれかである。
-R1OがX2に対しパラ位に位置し、かつR2がX1およびX2に対しメタ位に位置する、または
-R1OがX1およびX2に対しメタ位に位置し、かつR2がX2に対しパラ位に位置する。
Wは、NR3又はCR3であり、R3は水素又は直線、分岐状、若しくは環状のアルキル基から選択される。
X1、CHである。
X2は、CH、CR4若しくはNから選択される。
R4は、直線、分岐状若しくは環状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Y1及びY2は、それぞれ独立してCH若しくはNから選択される。
Zは、-COOH、-CH=CH-COOH、-CONHOH又は-CH=CH-CONHOHであり、Y1及びY2に対してメタ位に位置する。

【請求項2】
 
WがNR3(R3は前記と同意義である)である、請求項1記載の化合物。

【請求項3】
 
X2がCHである、請求項1又は2に記載の化合物。

【請求項4】
 
R1OがX2に対しパラ位に位置し、かつR2がX1およびX2に対しメタ位に位置する、請求項1~3のいずれか1に記載の化合物。

【請求項5】
 
R1OがX1およびX2に対しメタ位に位置し、かつR2がX2に対しパラ位に位置する、請求項1~3のいずれか1に記載の化合物。

【請求項6】
 
Y1及びY2がともにNである、請求項1~5のいずれか1に記載の化合物。

【請求項7】
 
Y1がNであり、Y2がCHである、請求項1~5のいずれか1に記載の化合物。

【請求項8】
 
請求項1~7のいずれか1に記載の化合物を含有する転写調節剤及び核内受容体リガンド作用調節剤。

【請求項9】
 
請求項1~7のいずれか1に記載の化合物を含有する医薬組成物。

【請求項10】
 
レチノイドX受容体が関与する生物作用の異常を伴う疾患の予防及び/又は治療のための、請求項9記載の医薬組成物。

【請求項11】
 
抗がん剤及び/又は抗炎症剤である、請求項9又は10に記載の医薬組成物。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2009501236thum.jpg
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技術移転に関しては岡山TLOが窓口になります。


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