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TELOMERASE INHIBITOR

Patent code P10A015638
File No. QP01035
Posted date Aug 31, 2010
Application number P2002-015209
Publication number P2003-212894A
Patent number P4182196
Date of filing Jan 24, 2002
Date of publication of application Jul 30, 2003
Date of registration Sep 12, 2008
Inventor
  • (In Japanese)上山 博幸
  • (In Japanese)竹中 繁織
  • (In Japanese)高木 誠
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人九州大学
Title TELOMERASE INHIBITOR
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new peptide having telomerase-inhibiting activities.
SOLUTION: A peptide containing an α-amino acid residue substituted with an intercalator such as a group having an acridine skeleton, a group having an anthraquinone skeleton and a group having an anthracene skeleton can strongly bond to four-stranded structure formed by a guanidine sequence of a telomea DNA to stabilize the four-stranded structure, and can be a strong telomerase inhibitor. As a result, the peptide can be used as an effective therapeutic agent for exuberant disease found in an exuberant cell having exasperated telomerase activity, e.g. cancer, psoriasis and Marfan's syndrome, and as a reagent for research.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


テロメア(telomere)は真核細胞の染色体の両端に存在し、DNAと蛋白質からなる特殊な構造を持ち、ヒトテロメアはTTAGGGの塩基配列が2千から3千回反復された特異な構造を有しており、染色体末端の安定化に必要とされているものである。実際、テロメアを欠く染色体は融合や転座を受けることが知られている。体細胞においては、DNAポリメラーゼ複合体はラギング鎖の5'末端を複製できないため、in vitroもしくはin vivoにおいて、テロメア長が細胞分裂毎に短くなり、末端複製問題(end-replication problem)と言われている。このように細胞分裂を繰り返しDNAが複製されるたびに、テロメアDNAは短くなるため、テロメアは「命を刻む時計」とも言われている。



通常、体細胞などは細胞分裂を繰り返すたびにテロメアDNAの短縮化が起きるが、生殖細胞や不死化細胞はテロメアDNAの長さを保持している。これは、テロメアDNAを伸長させる酵素であるテロメラーゼ(telomerase)によってテロメアDNAが合成されているためである。この酵素の存在は、1984年にGreiderらによってテトラヒメナ(Tetrahymena)で初めて報告された。このテロメラーゼはテロメアの反復配列に相補的な配列を持つ鋳型RNAと2種類の蛋白質からなるRNA-蛋白質複合体で、一種の逆転写酵素である。ヒトのテロメラーゼRNAは単離され、その鋳型領域は11ヌクレオチド(5'-CUAACCCUAAC)であり、ヒトのテロメア配列(TTAGGG)nに相補的であることが分かっている。通常テロメアは3'末端が1本鎖として突出して存在しており、テロメラーゼはそのテロメアDNAの末端構造を認識して結合し、内在的鋳型RNAを用いて、テロメア1本鎖DNAの3'末端にテロメア反復配列を付加していく。
近年、正常のヒト体細胞では検出されないこのテロメラーゼ活性が、不死化した培養細胞やがん組織由来の細胞では高度(85~95%)に活性化されていることが判明し、細胞の不死化、がん化あるいは老化といったことにテロメラーゼが重要な役割を担っていることが明らかになった。

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、インターカレータ基置換α-アミノ酸残基を含むテロメラーゼ阻害活性を有するペプチド、そのN末端もしくはC末端が置換されたその誘導体またはそれらの塩、およびそれらを有効成分として含有するテロメラーゼ阻害剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数1から6のアルキル基、炭素原子数1から6のアルコキシ基、炭素原子数1から7のアシル基、炭素原子数2から7のアシルオキシ基および炭素原子数1から6のアルキル基が1つもしくは2つ置換されていてもよい炭素原子数1から6のアミノアルキル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいアクリジン骨格を有する基であるインターカレータ基置換α-アミノ酸残基を含むペプチドであって下記式Iで表されるペプチド、そのN末端が炭素原子数1から7のアシル基もしくは炭素原子数2から7のアルコキシカルボニル基で置換された誘導体、そのC末端がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数1から6のアルキル基、炭素原子数1から6のアミノアルキル基もしくはアミノ基で置換された誘導体、またはそれらの塩を有効成分として含有するテロメラーゼ阻害剤。
【化1】
 


(式中、Xはインターカレータ基を表し、Yはα-アミノ酸を構成する2価の基を表し、Zはα-アミノ酸を構成する1価の基を表し、nは0、1、2、3、4または5を表す)

【請求項2】
 
Yが-A-W-(Aは炭素原子数1から6の直鎖もしくは分岐アルキレン基を表し、Wは単結合、NH、CO、CONH、NHCO、O、SまたはHNC(NH)NHを表す)である請求項1のテロメラーゼ阻害剤。

【請求項3】
 
Zが-A-W-H(AおよびWは請求項2の定義と同じ)である請求項1または2に記載のテロメラーゼ阻害剤。

【請求項4】
 
有効成分が、下記式IIで表されるペプチド、そのN末端もしくはC末端が置換されたその誘導体またはそれらの塩である、請求項1から3のいずれかに記載のテロメラーゼ阻害剤。
【化2】
 


IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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