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Stx TOXICITY INHIBITOR PEPTIDE AND THERAPEUTIC AGENT FOR DISEASE RESULTING FROM Stx meetings

Patent code P100000549
File No. DU1409
Posted date Feb 19, 2010
Application number P2010-019728
Publication number P2011-079808A
Patent number P5635779
Date of filing Jan 29, 2010
Date of publication of application Apr 21, 2011
Date of registration Oct 24, 2014
Priority data
  • P2009-212480 (Sep 14, 2009) JP
Inventor
  • (In Japanese)西川 喜代孝
  • (In Japanese)高橋 美帆
  • (In Japanese)津々木 一恵
Applicant
  • (In Japanese)学校法人同志社
Title Stx TOXICITY INHIBITOR PEPTIDE AND THERAPEUTIC AGENT FOR DISEASE RESULTING FROM Stx meetings
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an Stx toxicity inhibitor peptide which demonstrates a toxic inhibiting action excellent in both Stx1 and Stx2, and to provide a therapeutic agent of a disease resulting from Stx1 and Stx2.
SOLUTION: The Stx toxicity inhibitor peptide includes combining a peptide of sequence number 1 to each of four amino groups located at both ends of a molecule nuclear structure formed by binding three lysines (Lys), directly or through a spacer.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


Shiga toxin (Stx)は、腸管出血性大腸菌が産生する主要な病原因子であり、消化管障害のみならず、その後の一連の微小血管障害である重症合併症〔たとえば、溶血性尿毒症症候群(HUS)〕などを引き起こすことが知られている。



さらに、Stxは、Stx1とStx2の2つのファミリーから構成されることも知られている。



そして、Stx1およびStx2は、いずれも、A-B5型の毒素で、Bサブユニットが細胞膜上の受容体、Gb3(globotriaosylceramide:Galα(1-4)-Galβ(1-4)-Glcβ1-Ceramide)に結合することにより細胞内に取り込まれること、また、放射対称状に並んだBサブユニットペンタマーはGb3の糖鎖部(グロボ3糖:Galα(1-4)-Galβ(1-4)-Glcβ1-)を特異的に認識すること、などが解明されるに伴って、Bサブユニットと受容体の結合を選択的に阻害する方法が注目され、様々な観点からの検討が進められてきた。



そして、この出願の発明者らは、Stx1およびStx2のBサブユニットとグロボ3糖の結合にはクラスター効果が存在するとの知見から、多価型ペプチドライブラリーを利用したスクリーニング方法を確立している(特許文献1)。



ここで、「クラスター効果」とは、ある機能分子とそのリガンドとの相互作用において、1対1の場合に比べて多価対多価の相互作用によって、著しくその結合親和性が亢進する現象をいい、特許文献1では、ペプチドライブラリーを多価にすることによって、Stx2のBサブユニットとの間にクラスター効果を発揮させ、Stx2との高結合親和性を有するStx2阻害ペプチドを特定している。なお、本発明者らがStx2阻害剤としてペプチドに着目した理由は、合成が比較的容易であり、また、一般に薬物としての適用に対して安全性が高いからである。



しかしながら、特許文献1のスクリーニング方法は、対象物とライブラリーとの結合からアミノ酸の選択性を導き出すことによってペプチドを特定するものであるため、一般的には、特定されたペプチドの毒性阻害効果までをも予測することは難しかった。そして、特許文献1では、Stx2毒性阻害ペプチドについての検討がなされているが、Stx1毒性阻害ペプチドについては具体的な検討がなされていなかった。



Stx1は、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae Type I)の産生する志賀毒素と同一であることから、Stx1毒性阻害剤が開発されれば、腸管出血性大腸菌感染症のみならず、赤痢に対する有効な治療薬になり得ると考えられている。実際、アジアでは、年間9100万人が細菌性赤痢に罹患し、そのうち41万人が死亡しているため、Stx1毒性阻害剤の開発が急がれるが、現状では、臨床応用に耐え得るStx1毒性阻害剤は開発されていない。



一方、特許文献1でも指摘されているように、Stx1およびStx2のうち、より重篤な合併症を引き起こすのはStx2であり、臨床的には、Stx2毒性阻害剤の開発が重要であると考えることができる。



したがって、Stx1およびStx2の両方に対して毒性阻害作用を発揮するペプチドを見出すことができれば、このペプチドを薬剤の有効成分とすることで、Stx1およびStx2に起因する様々な疾患が効果的に治療可能になると考えらえる。

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、Stx毒性阻害ペプチドに関するものである。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
Stx1およびStx2に対する結合性を有するとともに、Stx1およびStx2の細胞毒性を阻害するペプチドであって、3つのリジン(Lys)が結合して形成された分子核構造の両端に位置する4つのアミノ基の各々に、配列番号1のペプチドが、直接またはスペーサーを介して結合していることを特徴とするStx毒性阻害ペプチド。

【請求項2】
 
スペーサーは、炭素数4~10の炭化水素鎖を有することを特徴とする請求項1のStx毒性阻害ペプチド。

【請求項3】
 
Stx1およびStx2に起因する疾患の治療薬であって、請求項1または2のStx毒性阻害ペプチドを含有することを特徴とする治療薬。

【請求項4】
 
Stx1およびStx2に起因する疾患が、腸管出血性大腸菌感染症または赤痢であることを特徴とする請求項3の治療薬。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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