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IDENTIFICATION OF GENE DECIDING VARIOUS ACTION INCLUDING ANTITUMOR EFFECT AND ONCOGENIC SUPPRESSION EFFECT OF RETINOIC ACID RECEPTOR LIGAND UPDATE_EN commons meetings

Patent code P100000814
File No. H21-046
Posted date Jul 9, 2010
Application number P2010-093226
Publication number P2011-219438A
Patent number P5725490
Date of filing Apr 14, 2010
Date of publication of application Nov 4, 2011
Date of registration Apr 10, 2015
Inventor
  • (In Japanese)汐田 剛史
  • (In Japanese)明地 雄司
  • (In Japanese)上田 知沙
  • (In Japanese)土谷 博之
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人鳥取大学
Title IDENTIFICATION OF GENE DECIDING VARIOUS ACTION INCLUDING ANTITUMOR EFFECT AND ONCOGENIC SUPPRESSION EFFECT OF RETINOIC ACID RECEPTOR LIGAND UPDATE_EN commons meetings
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To clarify the participation mechanism of retinoid in diseases and remedy or to clarify a method for screening genes, which receive expression control by retinoid, with high accuracy.
SOLUTION: An expression regulating agent is used, which contains retinoid to induce expression of a specific gene and regulates expression of genes of a colony stimulating factor 3 receptor (granulocyte), a thioredoxin interacting protein, an OTU domain containing 7B, a tudor domain containing 5, a kinesin family member 21B, an odd-skipped related 1 (Drosophila), and the like.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

世界における肝癌発症数は、他の悪性腫瘍と比較して第5位に位置しており、またその死亡者数は第3位を占める(非特許文献1)。肝臓における原発性悪性腫瘍には、肝細胞癌(HCC)、胆管癌、およびそれらの混合型が知られている。現在一般的に行われているHCC治療は、外科的切除、肝動脈塞栓療法、エタノール注入療法、ラジオ波焼灼療法、マイクロ波凝固療法などであるが、その治療成績は決して満足できるものとは言い難いのが現状である。さらにHCCは肝硬変を母地として発生し、その再発率は非常に高い。このため、より高い治療効果によって肝癌死亡数の減少および予後の改善をもたらす、新規肝癌治療の研究開発が必要不可欠である。

レチノイドは、レチノール、レチナール、レチノイン酸(RA)、およびそれらの誘導体を含む化合物の総称である。生体内で生理活性を持つRAとして、all-trans-RA(ATRA)や9-cis-RAなどが知られており、リガンド誘導性転写因子である核内受容体を介して機能することが明らかにされている(非特許文献2)。このRAの受容体には、レチノイン酸受容体(RAR)およびレチノイドX受容体(RXR)の2種類が存在し、さらにそれぞれ3つのアイソタイプ(α、γ、β)があることが知られている。RA存在下においてこれらの受容体は、標的遺伝子のプロモーター領域に存在するRA応答配列(RARE)に結合することで、様々な遺伝子発現を調節している(非特許文献3)。

また、生体内におけるRAの生理機能を解明するため、これらの受容体のノックアウトマウスが作製されたが、それらは成長遅延、早期致死性、奇形、生殖機能の異常などを示し、その結果、個体発生後におけるRA機能の解析は困難であった(非特許文献4)。一方、Saitouらは、RARαの303番目のグリシンをグルタミン酸に1アミノ酸置換した変異体(RAR-E)が、内因性のRARα、β、γのすべてのサブタイプに対しドミナントネガティブに作用することを報告した(非特許文献5)。すなわち、このRAR-E遺伝子を組織特異的に発現させることによって、胎生致死の問題を回避し、組織特異的にRAの生理機能を調べることが可能になった。そこで本願発明者らは以前、アルブミンエンハンサー/プロモーター制御下にRAR-E遺伝子を発現するRAR-Eトランスジェニックマウス(RAR-E Tg)を作製し、肝臓におけるRAの機能解析を行った。その結果、肝臓特異的RAシグナルの抑制により、脂肪沈着、鉄過剰沈着、酸化ストレスの亢進を介して、高頻度にHCCを発症することを明らかにした(非特許文献6)。

また過去の研究では、非環式レチノイドが外科切除またはエタノール注入療法後のHCCの再発を有意に低下させること(非特許文献7)、レチノイドが肝臓(非特許文献8)や頭頸部(非特許文献9)、皮膚(非特許文献10)、肺(非特許文献11)、乳房(非特許文献12)、造血系細胞(非特許文献13)などの腫瘍に対し抑制的に作用すること、などが報告されている。これら結果は、RAシグナルがHCCに対して抑制的に作用していることを強く示唆するものである。実際にこのような仮説に基づきHCC発生機序の解明を目的とした、肝RAシグナルの機能解析がこれまで行われてきた(非特許文献14)。

網羅的遺伝子発現解析を行うためのツールとしてcDNAマイクロアレイがあり、実際にこの解析手法を用いていくつかのRA応答性遺伝子が同定されてきた(非特許文献15)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、レチノイドを含有する、特定の遺伝子の発現を制御する発現制御剤、またはレチノイドによって発現が制御される遺伝子のスクリーニング方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
レチノイドを含有する、特定の遺伝子の発現を上昇させる発現上昇剤(但し、肝臓癌の予防又は治療剤を除く)であって、
前記レチノイドは、レチノール、レチナール、レチノイン酸、もしくはそれらの誘導体、レチニルエステル、オールトランスレチノール、14-ヒドロキシ-レトロレチノール、β-カロチン、オールトランスレチナール、オールトランスレチノイン酸、及び9-シスレチノイン酸からなる群から選ばれる1種以上の化合物であり、
前記誘導体は、
3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド
(2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
3-[2-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)エテニル]ヘプト-2-エノイックアシッド、
(2Z,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2Z,4Z,6E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6-トリエノイックアシッド、
(2E,4Z,6E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6-トリエノイックアシッド、
(2Z,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2Z,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E)-9-(2-エチル-6,6-ジメチルシクロヘキセン-1-イル)-3,7-ジメチルノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4Z,6E,8Z)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2Z,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)-5,6-ジトリチオノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2Z,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)-4,5-ジトリチオノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2Z,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)-5-トリチオノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)-5-トリチオノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4Z,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)-4,5-ジトリチオノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2Z,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)-4,5-ジトリチオノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4Z,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)-4,5-ジトリチオノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-9-(3,4-ジジュウテリオ-2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)-3,7-ジメチルノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2Z,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)-4,5-ジトリチオノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-9-(4,5-ジジュウテリオ-2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)-3,7-ジメチルノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E)-3-エチル-7-メチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-9-[2,6-ジメチル-6-(トリジュウテリオメチル)シクロヘキセン-1-イル]-3,7-ジメチルノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-3,4-ジトリチオシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2Z,4Z,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)-4,5-ジトリチオノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-3,6,7-トリメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)-4,5-ジトリチオノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-7-エチル-3-メチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6-トリエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチル-4,5-ジトリチオシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-3-エチル-7-メチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-4,5-ジジュウテリオ-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4Z,6Z,8E)-4,5-ジジュウテリオ-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,8E)-3-メチル-7-メチリデン-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,8-トリエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-7-メチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)-3-(トリトリチオメチル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-7-メチル-3-(トリジュウテリオメチル)-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2Z,4Z,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)デカ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E)-9-[3,3-ジジュウテリオ-6,6-ジメチル-2-(トリジュウテリオメチル)シクロヘキセン-1-イル]-3,7-ジメチルノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8Z)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2Z,4E,8E)-3-メチル-7-メチリデン-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,8-トリエノイックアシッド、
(2Z,4Z,6E,8Z)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2Z,4E,6Z,8Z)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E)-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド;ジンク、
(2E,4E,6E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ヘプタ-2,4,6-トリエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z)-3-メチル-7-[(E)-2-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)エテニル]デカ-2,4,6-トリエノイックアシッド、
(2E,4E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,8-トリエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-7-タート-ブチル-3-メチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E,10E)-5,9-ジメチル-11-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ウンデカ-2,4,6,8,10-ペンタエノイックアシッド、
(Z)-3-[(E)-2-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)エテニル]ヘプト-2-エノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E,10E,12E)-3,7,11-トリメチル-13-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)トリデカ-2,4,6,8,10,12-ヘキサエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z)-3-メチル-7-[(E)-2-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)エテニル]ウンデカ-2,4,6-トリエノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E)-4,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E)-7-メチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E)-9-(2-ブチル-6,6-ジメチルシクロヘキセン-1-イル)-3,7-ジメチルノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2Z,4E,8E)-7-メチリデン-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,8-トリエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-9-(2-ブチル-6,6-ジメチルシクロヘキセン-1-イル)-3,7-ジメチルノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
3-メチル-5-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ペンタ-2,4-ジエノイックアシッド、
(2E,4E)-3-メチル-5-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ペンタ-2,4-ジエノイックアシッド、
(Z,4E)-3-メチル-4-[3-[(E)-2-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)エテニル]シクロヘクス-2-エン-1-イリデン]ブト-2-エノイックアシッド、
(2E,4E)-3-メチル-6-[1-[(E)-2-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)エテニル]シクロプロピル]ヘキサ-2,4-ジエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-3-メチル-7-プロパン-2-イル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(Z,4E)-3-メチル-4-[(4E)-3-メチル-4-[(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)メチリデン]シクロヘキサ-2,5-ジエン-1-イリデン]ブト-2-エノイックアシッド、
(E,4E)-3-メチル-4-[3-[(E)-2-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)エテニル]シクロヘクス-2-エン-1-イリデン]ブト-2-エノイックアシッド、
(2Z,4E,8E)-3-メチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,8-トリエン-6-イノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E)-2,3,7-トリメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,5,6,6-テトラメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E)-3-メチル-5-[2-[(E)-2-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)エテニル]シクロペンテン-1-イル]ペンタ-2,4-ジエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,5,6,6-テトラメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E)-2,3-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,8E)-3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)ノナ-2,8-ジエノイックアシッド、
(2Z,5E)-7-メチル-3-[(E)-2-(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)エテニル]ノナ-2,5-ジエノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E)-9-[6,6-ジメチル-2-(2-メチルプロピル)シクロヘキセン-1-イル]-3,7-ジメチルノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6Z,8E)-9-[6,6-ジメチル-2-(2-メチルプロピル)シクロヘキセン-1-イル]-3,7-ジメチルノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2Z,4E,6Z,8E)-9-(6,6-ジメチルシクロヘキセン-1-イル)-3,7-ジメチルノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
(2E,4E,6E,8E)-9-(6,6-ジメチルシクロヘキセン-1-イル)-3,7-ジメチルノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、及び
(2E,4E,6Z,8E)-9-(6,6-ジメチルシクロヘキセン-1-イル)-3,7-ジメチルノナ-2,4,6,8-テトラエノイックアシッド、
からなる群から選ばれる1種以上の化合物である、
コロニースティミュレイティングファクター3レセプター(グラヌロサイト)の発現を上昇させる、発現上昇剤。

【請求項2】
 
前記レチノイドは、レチノール、レチナール、レチノイン酸、レチニルエステル、オールトランスレチノール、14-ヒドロキシ-レトロレチノール、β-カロチン、オールトランスレチナール、オールトランスレチノイン酸、及び9-シスレチノイン酸からなる群から選ばれる1種以上の化合物である、請求項1に記載の発現上昇剤。

【請求項3】
 
請求項1又は2いずれかに記載の発現上昇剤であって、
前記遺伝子が、変異型の遺伝子を含む、発現上昇剤。

【請求項4】
 
請求項1~3いずれかに記載の発現上昇剤を含む、試薬。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2010093226thum.jpg
State of application right Registered
Reference ( R and D project ) (In Japanese) 肝臓癌の新規治療標的の同定
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