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NOVEL BIOMARKER OF TUMOR NEOGENESIS BLOOD VESSEL VASCULAR ENDOTHELIAL CELL AND CANCER THERAPEUTIC AGENT WHICH MAKES THE SAME TARGET

Patent code P110001591
File No. 55
Posted date Mar 4, 2011
Application number P2009-245913
Publication number P2011-088876A
Patent number P5697010
Date of filing Oct 26, 2009
Date of publication of application May 6, 2011
Date of registration Feb 20, 2015
Inventor
  • (In Japanese)河野 公俊
  • (In Japanese)笹栗 靖之
  • (In Japanese)島尻 正平
  • (In Japanese)和泉 弘人
Applicant
  • (In Japanese)学校法人産業医科大学
Title NOVEL BIOMARKER OF TUMOR NEOGENESIS BLOOD VESSEL VASCULAR ENDOTHELIAL CELL AND CANCER THERAPEUTIC AGENT WHICH MAKES THE SAME TARGET
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a neovascularization inhibitor in which mechanism of neovascularization is clarified further, which is based on new mechanism, and is useful for treating tumor.
SOLUTION: YB-1 specifically develops in a tumor neogenesis blood vessel, and contributes to the growth factor dependence-proliferation of a vascular endothelial cell. Therefore, expression of YB-1 is inhibited, whereby proliferation of a vascular endothelial cell is controlled, and neovascularization can be inhibited. Since YB-1 specifically develops in a vascular endothelial cell of a tumor neogenesis blood vessel, when expression of YB-1 is inhibited, proliferation of a vascular endothelial cell of a tumor neogenesis blood vessel (namely neovascularization in a tumor tissue) can be inhibited selectively. Moreover, since YB-1 involves drug tolerance or proliferation of a tumor cell, expression of YB-1 is inhibited, it becomes possible to inhibit proliferation of both a tumor cell and a vascular endothelial cell of a tumor neogenesis blood vessel.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


YB-1はコールドショックドメインを有し、ヒト癌細胞の核内と細胞質に局在する。P-糖タンパク質(MDR1、ABCB1)などのABCトランスポーターやDNA修復関連酵素の発現を上昇させ、広く薬剤耐性の獲得について重要な鍵を握ると考えられる。さまざまな癌腫において、YB-1の核内局在や発現レベルはP-糖タンパク質依存性また非依存性の薬剤耐性や予後不良と有意な相関を示すことが報告されている(非特許文献1)。YB-1については、九州大学や産業医科大学の研究グループが、卵巣癌、乳癌、骨肉腫などの多くのヒト癌腫と関連することを報告している(特許文献1)。彼らは、EGFRなどの増殖因子や細胞周期関連遺伝子の発現をYB-1が制御していることも明らかにしてきている。例えば、EGFRをはじめ、いくつかの増殖関連遺伝子のプロモーター領域付近に転写因子YB-1の結合部位であるY-ボックスの存在が確認されている。



腫瘍や腫瘍間質は血管内皮細胞増殖因子(VEGF)を産生して血管を腫瘍に引き込み、栄養や酸素を取り込もうとする。VEGFの過剰発現は腫瘍の血管新生や転移と関連し、また腫瘍の進行や予後不良と相関することが、大腸癌、胃癌、肺癌などさまざまな癌で報告され、VEGFを標的にした分子標的治療が進められている(特許文献2)。ベバシツマブ(アバスチン)はVEGFのいずれのアイソフォームも認識可能なモノクローナル抗体であり、VEGFに結合してVEGFの働きを阻害する。日本国内では2007年に承認を受け、大腸癌や非小細胞肺癌の治療に用いられている。



RNA干渉(RNAi)をベースにしたsiRNAの癌治療への応用が進められている(非特許文献2)。米Alnylam Pharmaceuticals社は2009年4月3日、肝癌を対象に、同社が開発したRNA干渉をベースとする治療薬「ALN-VSP」のフェーズ1試験を開始したと発表した。RNA干渉は、短い2本鎖RNA(siRNA)を導入することで、標的とするmRNAを分解して、遺伝子発現を停止させるものである。ALN-VSPは2種のsiRNAを含んでおり、癌細胞の増殖に関わるキネシンスピンドルタンパク質(KSP)及び血管新生を促す血管内皮細胞増殖因子(VEGF)の2つの遺伝子をターゲットとしている。



ALN-VSPを含めて、VEGF等の血管内皮成長因子を標的にした分子標的薬が海外にて多数治験されているが、血管新生の機序は未だ不明な点が多く、抗VEGF抗体も化学療法との併用が必要で当初期待したほどの効果は得られていない。また、血管新生阻害による想定外の影響が研究結果で示されている(非特許文献3及び4)。



そこで、血管新生のメカニズムを更に解明し、新たなメカニズムに立脚した血管新生阻害剤を開発し、腫瘍の治療に応用することが求められている。

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、腫瘍新生血管血管内皮細胞の検出方法及びそのための試薬、血管新生(特に腫瘍血管新生)の阻害剤及びそのスクリーニング方法等に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
インビトロにおいてYB-1の発現を測定することを含む、腫瘍新生血管血管内皮細胞の検出方法。

【請求項2】
 
血管内皮細胞特異的バイオマーカー又は新生血管血管内皮細胞特異的バイオマーカー(ただし、YB-1を除く)の発現を測定することを更に含む、請求項1記載の方法。

【請求項3】
 
YB-1を特異的に認識し得る抗体、或いはYB-1をコードするmRNA又はcDNAを特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマーを含む、腫瘍新生血管血管内皮細胞の検出用試薬。

【請求項4】
 
更に、血管内皮細胞特異的バイオマーカー又は新生血管血管内皮細胞特異的バイオマーカー(ただし、YB-1を除く)を特異的に認識し得る抗体、或いは血管内皮細胞特異的バイオマーカー又は新生血管血管内皮細胞特異的バイオマーカー(ただし、YB-1を除く)をコードするmRNA又はcDNAを特異的に検出し得る核酸プローブ又は核酸プライマーを更に含む、請求項3記載の試薬。

【請求項5】
 
YB-1の発現を特異的に抑制し得るsiRNA、アンチセンス核酸、又はこれらのポリヌクレオチドを発現し得る発現ベクターを含む、腫瘍血管の血管新生阻害剤。

【請求項6】
 
インビトロ又は非ヒト哺乳動物を用いたインビボの系において、被験物質がYB-1の発現を抑制し得るか否か評価することを含む、腫瘍血管の血管新生阻害剤の候補物質のスクリーニング方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered


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