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Patent code P110001613
File No. 33
Posted date Mar 7, 2011
Application number P2003-055011
Publication number P2004-261086A
Patent number P4452820
Date of filing Feb 28, 2003
Date of publication of application Sep 24, 2004
Date of registration Feb 12, 2010
  • (In Japanese)西野 憲和
  • (In Japanese)原中 沙織理
  • (In Japanese)森口 充瞭
  • (In Japanese)左右田 健次
  • (In Japanese)国立大学法人九州工業大学
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing pipecolic acid enabling the pipecolic acid subjected to optical resolution in high purity to be supplied at low cost.
SOLUTION: The method for producing an optically active pipecolic acid comprises the consecutive steps of adding an amino acylase to a solution of the racemic modification of an amino acid derivative having a halogen group on the side chain terminal, forming the optically active pipecolic acid by the enantiomer-specific action of the amino acylase while keeping the solution under the condition of the intramolecular cyclization reaction of the amino acid derivative, and extracting the optically active pipecolic acid from the solution with a solvent.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

光学活性ピペコリン酸は、図1に示すように天然に存在する種々の有用な生理活性物質の構成要素として含まれ、また合成医薬品の原料としても重要な化合物である。天然物質の構成成分としてはFK506 (免疫抑制剤)、Rapamicin (免疫抑制剤)、や Trapoxin A (HDAC阻害剤)が、合成医薬品では VX710 (抗がん剤)や Bupivacaine (局部麻酔剤)が挙げられる。また、L-ピペコリン酸を含む天然物に Cyl-2(非特許文献1)、及び Sandramycin(非特許文献2)がある。
さらに、人工的に設計され、薬理活性を有するため有用である化合物中にも L-ピペコリン酸が構成要素として導入されている。例えば、VX710 (非特許文献3)および L-365,209(非特許文献4)が挙げられる。
D-ピペコリン酸を含む天然物には例えば、Trapoxin A(非特許文献5)と Apicidin(非特許文献6)とが挙げられる。
これらの構造を元に新規様々な薬理活性を有する医薬品の開発および製造を行なおうとする時、分子構造の組み立て上、L-ピペコリン酸または D-ピペコリン酸が必要であるが、特殊な環状イミノ酸であるピペコリン酸を完全な光学活性体で安価に入手する事が困難であり、創薬上のネックになっていた。そこで過去20年以上に渡って、主として天然物の生理活性と構造との相関解明のために、必要とされる光学活性ピペコリン酸の合成および製造が数々試みられてきた。

(1)例えば、ピペコリン酸の製造方法として(非特許文献7)には、L- または D-リシン、或いはその他のアミノ酸からの誘導法が、また、(非特許文献8)には酵素を用いた方法として、リパーゼ、アミダ―ゼ、または酪酸ビニル存在下でアシラーゼを用いる方法が記載されている。
(2)(特許文献1)や(非特許文献9)には、比較的安価な DL-ピペコリン酸に対して酒石酸、キラルなパラジウム複核錯体、または O-フェニル乳酸を反応させ、分別沈殿による光学分割法が開示されており、ここでは、DL-ピペコリン酸を混合物媒体中で光学活性フェノキシプロピオン酸と反応させ、得られた難溶性ジアステレオマー塩を水に溶解又は懸濁し、これに当量又は過剰の酸を加えて複分解して光学的に純粋な D-ピペコリン酸又は L-ピペコリン酸を製造する方法が記載されている。
(3)(非特許文献10)には、不斉触媒を用いたり、不斉点を導入したりするなどの不斉合成法が試みられており、(非特許文献11)には、ハロゲン化アルキルに対するアミン類の分子内 SN2 反応を用いてピペリジン環を形成する方法が記載されている。
(4)(非特許文献12)には、L-リシンを原料として2種の酵素 (lysine 6-aminotransferase および L-Δ1-piperideine 6-carboxylate reductase) を応用した方法が提案されている。

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Field of industrial application (In Japanese)

本発明は L-ピペコリン酸およびD-ピペコリン酸を低原価で量産できるピペコリン酸の製造方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
N-アセチル-DL-2-アミノ-6-ハロゲノへキサン酸のラセミ体溶液に、アスペルギルス・ジーナス(Aspergillus genus)L-アミノアシラーゼ、Thermococcus eitoralis L-アミノアシラーゼ、アシラーゼI(ブタスイ臓、Aspergillus melleus)L-アミノアシラーゼ、アルカリジーナスキシロースオキシダンス(Alcaligenes xylosoxydans)D-アミノアシラーゼのいずれかのアミノアシラーゼを添加する調整工程と、前記ラセミ体溶液をpH6~9、温度20~50℃で10~30時間保持させる生成工程と、による前記アミノアシラーゼのエナンチオマー特異的作用により生成し、


前記N-アセチル-DL-2-アミノ-6-ハロゲノへキサン酸が、アセタミドマロン酸ジエチルと 1, 4-ジブロモブタンを反応させてアセタミド-4-ブロモブチルマロン酸ジエチルを生成させる工程と、前記アセタミド-4-ブロモブチルマロン酸を半ケン化して加熱脱炭酸しDL-N-アセチル-2-アミノ-6-ブロモへキサン酸エチルを得る工程と、前記工程で得られたDL-N-アセチル-2-アミノ-6-ブロモへキサン酸エチルをケン化、結晶化させる工程と、を順次実行して製造されたものであることを特徴とする請求項1又は2に記載のピペコリン酸の製造方法。


前記N-保護-L-2-アミノ-6-ブロモへキサン酸が、N-ベンジルオキシカルボニル-アミノマロン酸ジエチル、N-t-ブトキシカルボニル-アミノマロン酸ジエチルの保護基を有するアミノマロン酸誘導体と 1, 4-ジブロモブタンを反応させて N-保護-アミノ-4-ブロモブチルマロン酸ジエチルを生成せしめた後、氷冷下で希薄強アルカリ水を添加して半ケン化し、次いで加熱脱炭酸して得られるDL-N-保護-2-アミノ-6-ブロモへキサン酸エチルをタンパク質分解酵素またはエステラーゼの加水分解作用によって作成されたものであることを特徴とする請求項4に記載のピペコリン酸の製造方法。

IPC(International Patent Classification)

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