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METHOD FOR PRODUCING PIPECOLIC ACID

Patent code P110001613
File No. 33
Posted date Mar 7, 2011
Application number P2003-055011
Publication number P2004-261086A
Patent number P4452820
Date of filing Feb 28, 2003
Date of publication of application Sep 24, 2004
Date of registration Feb 12, 2010
Inventor
  • (In Japanese)西野 憲和
  • (In Japanese)原中 沙織理
  • (In Japanese)森口 充瞭
  • (In Japanese)左右田 健次
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人九州工業大学
Title METHOD FOR PRODUCING PIPECOLIC ACID
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing pipecolic acid enabling the pipecolic acid subjected to optical resolution in high purity to be supplied at low cost.
SOLUTION: The method for producing an optically active pipecolic acid comprises the consecutive steps of adding an amino acylase to a solution of the racemic modification of an amino acid derivative having a halogen group on the side chain terminal, forming the optically active pipecolic acid by the enantiomer-specific action of the amino acylase while keeping the solution under the condition of the intramolecular cyclization reaction of the amino acid derivative, and extracting the optically active pipecolic acid from the solution with a solvent.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


光学活性ピペコリン酸は、図1に示すように天然に存在する種々の有用な生理活性物質の構成要素として含まれ、また合成医薬品の原料としても重要な化合物である。天然物質の構成成分としてはFK506 (免疫抑制剤)、Rapamicin (免疫抑制剤)、や Trapoxin A (HDAC阻害剤)が、合成医薬品では VX710 (抗がん剤)や Bupivacaine (局部麻酔剤)が挙げられる。また、L-ピペコリン酸を含む天然物に Cyl-2(非特許文献1)、及び Sandramycin(非特許文献2)がある。
さらに、人工的に設計され、薬理活性を有するため有用である化合物中にも L-ピペコリン酸が構成要素として導入されている。例えば、VX710 (非特許文献3)および L-365,209(非特許文献4)が挙げられる。
D-ピペコリン酸を含む天然物には例えば、Trapoxin A(非特許文献5)と Apicidin(非特許文献6)とが挙げられる。
これらの構造を元に新規様々な薬理活性を有する医薬品の開発および製造を行なおうとする時、分子構造の組み立て上、L-ピペコリン酸または D-ピペコリン酸が必要であるが、特殊な環状イミノ酸であるピペコリン酸を完全な光学活性体で安価に入手する事が困難であり、創薬上のネックになっていた。そこで過去20年以上に渡って、主として天然物の生理活性と構造との相関解明のために、必要とされる光学活性ピペコリン酸の合成および製造が数々試みられてきた。



(1)例えば、ピペコリン酸の製造方法として(非特許文献7)には、L- または D-リシン、或いはその他のアミノ酸からの誘導法が、また、(非特許文献8)には酵素を用いた方法として、リパーゼ、アミダ―ゼ、または酪酸ビニル存在下でアシラーゼを用いる方法が記載されている。
(2)(特許文献1)や(非特許文献9)には、比較的安価な DL-ピペコリン酸に対して酒石酸、キラルなパラジウム複核錯体、または O-フェニル乳酸を反応させ、分別沈殿による光学分割法が開示されており、ここでは、DL-ピペコリン酸を混合物媒体中で光学活性フェノキシプロピオン酸と反応させ、得られた難溶性ジアステレオマー塩を水に溶解又は懸濁し、これに当量又は過剰の酸を加えて複分解して光学的に純粋な D-ピペコリン酸又は L-ピペコリン酸を製造する方法が記載されている。
(3)(非特許文献10)には、不斉触媒を用いたり、不斉点を導入したりするなどの不斉合成法が試みられており、(非特許文献11)には、ハロゲン化アルキルに対するアミン類の分子内 SN2 反応を用いてピペリジン環を形成する方法が記載されている。
(4)(非特許文献12)には、L-リシンを原料として2種の酵素 (lysine 6-aminotransferase および L-Δ1-piperideine 6-carboxylate reductase) を応用した方法が提案されている。



【非特許文献1】
(Hirota, A., Suzuki, A., Aizawa, K., and Tamura, S. (1973). Structure of Cyl-2, a novel cyclotetrapeptide from Cylindrocladium scoparium. Arg. Biol. Chem. 37, 955-956)、Rapamycin (Vezina, C., Kudelski, A., and Sehgal, S. N. (1975). Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. J. Antibiot. 28, 721-726)、FK506 (Tanaka, H., Kuroda, A., Marusawa, H., Hatanaka, H., Kino, T., Goto, T., and Hashimoto, M. (1987). Structure of FK506: a novel immunosuppressant isolated from Streptomyces. J. Am. Chem. Soc. 109, 5031-5033)
【非特許文献2】
(Boger, D. L., Chen, J. H., and Saionz, K. W. (1996). (-)-Sandramycin: Total synthesis and characterization of DNA binding properties. J. Am. Chem. Soc. 118, 1629-1644)
【非特許文献3】
(Germann, U. A., Shlyakhter, D., Mason, V. S., Zelle, R. E., Duffy, J. P., Galullo, V., Armistead, D. M., Saunders, J. O., Boger, J., and Harding, M. W. (1997). Cellular and biochemical characterization of VX-710 as a chemosensitizer: Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance in vitro. Anticancer Drugs 8, 125-140)、Bupivacaine (Adger, B., Dyer, U., Hutton, G., and Woods, M. (1996). Stereospecific synthesis of the anaesthetic levobupivacaine. Tetrahedron Lett. 37, 6399-6402)、
【非特許文献4】
(Pettibone, D. J., Clineschmidt, B. V., Anderson, P. S., Freidinger, R. M., Lundell, G. F., Koupal, L. R., Schwartz, C. D., Williamson, J. M., Goetz, M. A., Hensens, O. D., Liesch, J. M., and Springer, J. P. (1989). A structurally unique, potent, and selective oxytocin antagonist derived from Streptomyces silvensis. Endocrinology 125, 217-222)
【非特許文献5】
(Itagaki, H., Nagashima, K., Sugita, K., Yoshida, H., Kawamura, Y., Yasuda, Y., Matsumoto, K., Ishii, K., Uotani, N., Nakai, H., Terui, A., and Yoshimatsu, S. (1990). Isolation and structural elucidation of new cyclotetrapeptides, Trapoxins A and B, having detransformation activities as antitumor agents. J. Antibiotics 43, 1524-1532)
【非特許文献6】
(Darkin-Rattray, S. J., Gurnett, A. M., Myers, R. W., Dulski, P. M., Crumley, T. M., Allocco, J. J., Cannova, C., Meinke, P. T., Colletti, S. L., Bednarek, M. A., Singh, S. B., Goetz, M. A., Dombrowski, A. W., Polishook, J. D., and Schmatz, D. M. (1996). Apicidin: A novel antiprotozoal agent that inhibits parasite histone deacetylase. Proc. Natl. Acad. USA 93, 13143-13147, Singh, S. B., Zink, D. L., Liesch, J. M., Mosley, R. T., Dombrowski, A. W., Bills, G. F., Darkin-Rattray, S. J., Schmatz, D. M., and Goetz, M. A. (2002). Structure and chemistry of apicidins, a class of novel cyclic tetrapeptides without a terminal a-keto epoxide as inhibitors of histone deacetylase with potent antiprotozoal activities. J. Org. Chem. 67, 815-825)
【非特許文献7】
(Fujii, T. and Miyoshi, M. (1975). A novel synthesis of L-pipecolic acid. Bull. Chem. Soc. Jpn. 48, 1341-1342; Kisfaludy, L., and Korenczki, F. (1982). One-step synthesis of L-piperidine-2-carboxylic acid. Synthesis 9, 163; Ohtani, B., Tsuru, S., Nishimoto, S., and Kagiya, T. (1990). Photocatalytic one-step syntheses of cyclic imino acids by aqueous semiconductor suspensions. J. Org. Chem. 55, 5551-5553)。
【非特許文献8】
(Ng-Youn-Chen, M. C., Serreqi, A. N., Huang, Q. L., and Kazlauskas, R. J. (1994). Kinetic resolution of pipecolic acid using partially-purified lipase from Aspergillus niger. J. Org. Chem. 59, 2075-2081; Eichhorn, E., Roduit, J., Shaw, N., Heinzmann, K., and Kiener, A. (1997). Preparation of (S)-piperazine-2-carboxylic acid, (R)-piperazine-2-carboxylic acid, and (S)-piperidine-2-carboxylic acid by kinetic resolution of the corresponding racemic carboxamides with stereoselective amidases in whole bacterial cells. Tetrahedron: Asymmetry 8, 2533-2536; Sanchez-Sancho, F. and Herradon, B. (1998). Short syntheses of (S)-pipecolic acid, (R)-coniine, and (S)-d-coniceine using biocatalytically-generated chiral building blocks. Tetrahedron: Asymmetry 9, 1951-1965)
【非特許文献9】
(Portoghese, P. S., Pazdernik, T. L., Kuhn, W. L., Hite, G., Shafi'ee, A. (1968) Stereochemical studies on medicinal agents. V. Synthesis, configuration, and pharmacological activity of pipradrol enantiomers. J. Med. Chem. 11, 12-15; Hardtmann, G. E., Houlihan, W. J., and Giger, R. K. A. (1988). Trifluoromethyl substituted tetracyclic quinazolin-ones having tranquilizing activity. US patent 4760065; Hochless, D. C. R., Mayadunne, R. C., and Wild, S. B. (1995). Convenient resolution of (±)-piperidine-2-carboxylic acid ((±)-pipecolic acid) by separation of palladium(II) diastereomers containing orthometallated (S)-(-)-1-[1-(Dimethylamino)ethyl]naphthalene. Tetrahedron: Asymmetry 6, 3031-3037)
【非特許文献10】
(Berrien, J. F., Royer, J., Husson, H. P. (1994). Asymmetric synthesis. 32. A new access to enantiomerically pure (S)-(-)-pipecolic acid and 2- or 6-alkylated derivatives. J. Org. Chem. 59, 3769-3774; Foti, C., J. and Comins, D. L. (1995). Synthesis and reactions of a-(trifluromethanesulfonyloxy)enecarbamates prepared from N-acyllactams. J. Org. Chem. 60, 2656-2657; Agami, C., Kadouri-Puchot, C., and Kizirian, J. C. (2000). A new enantioselective synthesis of (2S)-pipecolic acid. Synth. Commmun. 30, 2565-2572; Ginesta, X., Pericas, M. A., Riera, A. (2002). Straightforward entry to the pipecolic acid nucleus. Enantioselective synthesis of baikiain. Tetrahedron lett. 43, 779-782)。
【非特許文献11】
(Fernandez-Garcia, C., and McKervey, M. A. (1995). A short enantioselective synthesis of pipecolic acid. Tetrahedron: Asymmetry 6, 2905-2906; Myers, A. G., Gleason, J. L., Yoon, T., and Kung, D. W. (1997). Highly practical methodology for the synthesis of D- and L-amino acids, N-protected amino acids, and N-methyl-amino acids. J. Am. Chem. Soc. 119, 656-673; Nazabadioko, S., Perez, R. J., Brieva, R., and Gotor, V. (1998). Chemoenzymatic synthesis of (S)-2-cyanopiperidine, a key intermediate in the route to (S)-pipecolic acid and 2-substituted piperidine alkaloids. Tetrahedron: Asymmetry 9, 1597-1604)。
【非特許文献12】
(Agematsu, H., and Fujii, T. (2002). Production of L-pipecolic acid by recombinant Escherichia coli at an industrial scale. Bio Industry 19, 40-47)。



【特許文献1】
特開2000-178253号公報

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は L-ピペコリン酸およびD-ピペコリン酸を低原価で量産できるピペコリン酸の製造方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
D-2-アミノ-6-ハロゲノへキサン酸、L-2-アミノ-6-ハロゲノへキサン酸を、
N-アセチル-DL-2-アミノ-6-ハロゲノへキサン酸のラセミ体溶液に、アスペルギルス・ジーナス(Aspergillus genus)L-アミノアシラーゼ、Thermococcus eitoralis L-アミノアシラーゼ、アシラーゼI(ブタスイ臓、Aspergillus melleus)L-アミノアシラーゼ、アルカリジーナスキシロースオキシダンス(Alcaligenes xylosoxydans)D-アミノアシラーゼのいずれかのアミノアシラーゼを添加する調整工程と、前記ラセミ体溶液をpH6~9、温度20~50℃で10~30時間保持させる生成工程と、による前記アミノアシラーゼのエナンチオマー特異的作用により生成し、
これに続く分子内環化反応によって、D-ピペコリン酸又はL-ピペコリン酸を生成させることを特徴とするピペコリン酸の製造方法。

【請求項2】
 
前記生成工程後の前記ラセミ体溶液から前記D-ピペコリン酸又は前記L-ピペコリン酸を溶媒抽出する抽出工程を備えていることを特徴とする請求項1に記載のピペコリン酸の製造方法。

【請求項3】
 
前記N-アセチル-DL-2-アミノ-6-ハロゲノへキサン酸が、アセタミドマロン酸ジエチルと 1, 4-ジブロモブタンを反応させてアセタミド-4-ブロモブチルマロン酸ジエチルを生成させる工程と、前記アセタミド-4-ブロモブチルマロン酸を半ケン化して加熱脱炭酸しDL-N-アセチル-2-アミノ-6-ブロモへキサン酸エチルを得る工程と、前記工程で得られたDL-N-アセチル-2-アミノ-6-ブロモへキサン酸エチルをケン化、結晶化させる工程と、を順次実行して製造されたものであることを特徴とする請求項1又は2に記載のピペコリン酸の製造方法。

【請求項4】
 
D-2-アミノ-6-ハロゲノへキサン酸、L-2-アミノ-6-ハロゲノへキサン酸を、
N-保護-D-2-アミノ-6-ハロゲノへキサン酸、N-保護-L-2-アミノ-6-ハロゲノへキサン酸のいずれかの溶液を保護基の脱着条件に保持することにより生成し、
これに続く分子内環化反応によってD-ピペコリン酸又はL-ピペコリン酸を生成させるピペコリン酸の製造方法であって、
前記脱着条件が、室温下におけるパラジウム炭を触媒とする水素添加反応条件又は、塩化水素含有ジオキサン溶液又は酢酸エチル中での脱着反応条件であることを特徴とするピペコリン酸の製造方法

【請求項5】
 
前記N-保護-L-2-アミノ-6-ハロゲノへキサン酸が、N-保護-L-2-アミノ-6-ブロモへキサン酸であって、
前記N-保護-L-2-アミノ-6-ブロモへキサン酸が、N-ベンジルオキシカルボニル-アミノマロン酸ジエチル、N-t-ブトキシカルボニル-アミノマロン酸ジエチルの保護基を有するアミノマロン酸誘導体と 1, 4-ジブロモブタンを反応させて N-保護-アミノ-4-ブロモブチルマロン酸ジエチルを生成せしめた後、氷冷下で希薄強アルカリ水を添加して半ケン化し、次いで加熱脱炭酸して得られるDL-N-保護-2-アミノ-6-ブロモへキサン酸エチルをタンパク質分解酵素またはエステラーゼの加水分解作用によって作成されたものであることを特徴とする請求項4に記載のピペコリン酸の製造方法。

【請求項6】
 
前記N-保護-D-2-アミノ-6-ハロゲノへキサン酸が、N-保護-D-2-アミノ-6-ブロモへキサン酸であって、
前記N-保護-D-2-アミノ-6-ブロモへキサン酸が、前記N-保護-L-2-アミノ-6-ブロモへキサン酸の作成後の溶液から回収されたN-保護-D-2-アミノ-6-ブロモへキサン酸エチルを、氷冷下で希薄強アルカリ水を添加してケン化して作成されたものであることを特徴とする請求項5に記載のピペコリン酸の製造方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2003055011thum.jpg
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