Top > Search of Japanese Patents > FUSED PROTEIN CONTAINING RETINOIC ACID RECEPTORα

FUSED PROTEIN CONTAINING RETINOIC ACID RECEPTORα meetings

Patent code P110001950
File No. 2008000104
Posted date Mar 22, 2011
Application number P2009-077375
Publication number P2010-226992A
Patent number P5626717
Date of filing Mar 26, 2009
Date of publication of application Oct 14, 2010
Date of registration Oct 10, 2014
Inventor
  • (In Japanese)花澤 重正
  • (In Japanese)舛廣 善和
Applicant
  • (In Japanese)学校法人日本大学
Title FUSED PROTEIN CONTAINING RETINOIC ACID RECEPTORα meetings
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a drug for preventing and treating leukemia which can promote differentiation of leukocyte, can be administered for a long time, and can be effective also for a patient showing noticeable functional disorder of retinoic acid receptor.
SOLUTION: There is provided a fused protein containing a retinoic acid receptor α and a nuclear localization signal and/or cell membrane-permeable motif.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)



白血病は、白血球が腫瘍化して正常に分化・成熟できなくなり、未分化な白血球細胞が血液中に無制限に増加する疾患である。白血病細胞が分化能を失う原因は明らかでないものも多いが、多くの白血病細胞では染色体の欠損や転座が認められる。例えば、全白血病患者の約10%を占める急性前骨髄球性白血病(APL)では、15番染色体と17番染色体の相互転座と呼ばれる現象が認められることがある。この転座により、レチノイン酸受容体α(以下、「RARα」と表記する場合もある。)とPMLタンパク質が融合タンパク質として発現するため両タンパク質の機能が失われ、その結果、細胞が分化能を失う。





ここで、模式図を参照してRARαの機能を説明する。





まず、図10(A)に示すとおり、正常な細胞においては、RARαはレチノイドX受容体(RXR)とヘテロ二量体を形成し(図10(1))、標的遺伝子におけるDNA配列AGGTCAnnnnnAGGTCA(配列番号:6)を認識してDNAに結合する。レチノイン酸非存在下では、このヘテロ二量体が、転写抑制因子N-CoR/SMRTを介してヒストン脱アセチル化酵素(HADC)と複合体を形成し(同(2))、標的遺伝子の転写を抑制している。





図10(B)に示すとおり、レチノイン酸存在下では、レチノイン酸がRARαとRXRに結合すると(同(3))、N-CoR/SMRT/HDAC複合体がRARαから離れ(同(4))、代わりにヒストンアセチル化酵素活性を有するp300/CBPがリクルートされる。ヒストンがアセチル化されると、ヒストンとDNAの親和力が弱まり、ヌクレオソーム構造が緩和される。その結果、標的遺伝子の下流の転写が活性化される(同(5))る。標的遺伝子としては、例えば、PKA-R1α、PKC-δ、MAP4K2、TRIAD1、CD11b遺伝子等が挙げられ、これらの遺伝子が発現すると白血球の分化が促進される。





一方、図10Cに示すとおり、急性前骨髄球性白血病においてPML/RARα融合タンパク質が発現する場合、レチノイン酸存在下でもヒストン脱アセチル化酵素が解離しないので、ヒストンアセチル化酵素活性を有するp300/CBPをリクルートできず、下流の転写は抑制されたままとなる。その結果、必要なタンパク質が産生されず、白血球が分化能を失う。





急性前骨髄球性白血病に対しては、全トランス型レチノイン酸(ATRA)投与による治療が行われている。レチノイン酸投与による治療では、高濃度のレチノイン酸を投与して、レチノイン酸受容体の機能を向上させる。しかしながら、レチノイン酸受容体の機能障害が顕著な患者には効果がなく、また、長期間投与すると耐性や副作用が生じることもある(例えば、非特許文献1~4を参照。)。





また、白血病の治療法としてはヒ素を投与することもあるが、ヒ素も耐性や副作用を生じることがある。

Field of industrial application (In Japanese)



本発明は、白血病の予防又は治療に有用なレチノイン酸受容体αを含む融合タンパク質等に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
N末端から、精製用タグ、核内移行シグナル、レチノイン酸受容体、細胞膜透過性モチーフの順で連結されている融合タンパク質を、白血病細胞を分化させるための有効成分として含有する骨髄球性白血病の治療薬。

【請求項2】
 
前記核内移行シグナルが、配列番号:9~12に記載のアミノ酸配列からなるペプチドより選択される、請求項1に記載の治療薬

【請求項3】
 
前記細胞膜透過性モチーフが、配列番号:13~17に記載のアミノ酸配列からなるペプチドより選択される、請求項1又は2に記載の治療薬

【請求項4】
 
前記精製用タグが、ポリヒスチジンタグ又はFLAGペプチドである、請求項1から3のいずれか1項に記載の治療薬

【請求項5】
 
前記融合タンパク質が配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる、請求項1記載の治療薬

【請求項6】
 
前記融合タンパク質の各ペプチドの間には、ベクターに由来するペプチドが介在し得る、請求項1記載の治療薬。

【請求項7】
 
請求項1に記載の融合タンパク質をコードする核酸。

【請求項8】
 
請求項7に記載の核酸を含む発現ベクター。

【請求項9】
 
請求項8に記載の発現ベクターを含む形質転換体。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

※Click image to enlarge.

JP2009077375thum.jpg
State of application right Registered
(In Japanese)日本大学産官学連携知財センター(通称NUBIC,ニュービック)は,技術移転機関と知的財産本部の機能を兼ね備えた日本大学の産学連携の窓口です。
NUBICは,日本大学全教職員や大学院生・学部学生の豊富なアイデアや研究成果を,知的財産として戦略的に創出・保護・管理し,産業界のニーズとのマッチングを図り,企業の研究開発,新製品開発,新規事業の立上げが円滑に行われるようサポートいたします。
お気軽にご相談ください。


PAGE TOP

close
close
close
close
close
close
close