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METHOD FOR PRODUCING 5-HYDROXY-1,3-DIOXANE, AND METHOD FOR PRODUCING BRANCHED GLYCEROL TRIMER USING THE 5-HYDROXY-1,3-DIOXANE OBTAINED BY THE METHOD AS RAW MATERIAL achieved

Patent code P110002023
Posted date Mar 28, 2011
Application number P2010-043164
Publication number P2011-178698A
Patent number P5636692
Date of filing Feb 26, 2010
Date of publication of application Sep 15, 2011
Date of registration Oct 31, 2014
Inventor
  • (In Japanese)根本 尚夫
  • (In Japanese)服部 初彦
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人徳島大学
Title METHOD FOR PRODUCING 5-HYDROXY-1,3-DIOXANE, AND METHOD FOR PRODUCING BRANCHED GLYCEROL TRIMER USING THE 5-HYDROXY-1,3-DIOXANE OBTAINED BY THE METHOD AS RAW MATERIAL achieved
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing 5-hydroxy-1,3-dioxane (α,α'-isomer of glycerol formal) suitable as a raw material for a branched glycerol.
SOLUTION: The method for producing the 5-hydroxy-1,3-dioxane includes a step of obtaining a mixture in which the proportion of the 5-hydroxy-1,3-dioxane is heightened than the starting raw material by using a mixture of the 5-hydroxy-1,3-dioxane with 4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane as the starting raw material, preferably adding glycerol, and heating the mixture to 40-100°C in the presence of concentrated sulfuric acid as an acid catalyst, and a step of reacting the mixture in which the proportion of the 5-hydroxy-1,3-dioxane is heightened, with pivaloyl chloride, and separating and purifying the unreacted 5-hydroxy-1,3-dioxane by distillation.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)



本発明者等は、かねてからグリセロール誘導体について一連の研究を行っており、生理活性ポリペプチド等の安定性や水溶性の向上のための分岐型オリゴグリセロール(Branched oligo Glycerol:以下「BGL」という場合がある)を開発した(特許文献1)。また、本発明者等は、この分岐型グリセロールを両親媒性物質や疎水性物質に結合させ、薬剤キャリアーとして利用する技術も開発し(特許文献2)、さらにはフィブラート系抗高脂血症化合物の水溶性を向上させて、医薬として利用し易くする技術も開発してきた(特許文献3)。





上記特許文献1~3に記載されている分岐型グリセロールを製造するには、まず、エピクロロヒドリン等とアルコール化合物、またはグリセロールと保護化化合物とを反応させ、2個の水酸基が保護された化合物を製造するところから始める必要がある。





上記の2個の水酸基が保護された化合物には、ホルマール保護基を有する下記式で示されるグリセロールホルマールのα,α’-異性体である5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンが含まれる。





【化1】








上記グリセロールホルマールのα,α’-異性体は、グリセロールとホルムアルデヒドから製造できることが知られている(非特許文献1、2)。





このグリセロールとホルムアルデヒドから得られるグリセロールホルマールは、上記α,α’-異性体と、下記式で示されるα,β-異性体である4-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソランとの混合物となる。





【化2】








上記α,β-異性体は、分岐型グリセロール誘導体の原料としては使用できないが、例えば東京化成工業株式会社から入手可能なグリセロールホルマールはα,α’-異性体とα,β-異性体との混合物である。これらの異性体の性質が似ており、両者を分離精製することが非常に困難なためであると考えられる。

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサン(α,α’-異性体)と4-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソラン(α,β-異性体)との混合物であるグリセロールホルマールを原料として用いて、好ましくはさらにグリセロールを加えることで、5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンを高純度に製造する方法、並びにこの5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンを原料とした分岐型グリセロール3量体の製造方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンと4-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソランとの混合物を出発原料とし、酸触媒としての濃硫酸存在下で40~100℃で加熱して、出発原料よりも5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンの比率が高まった混合物を得る工程と、この5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンの比率が高まった混合物に対し、塩化ピバロイルを反応させて、未反応の5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンを蒸留によって分離精製する工程とを含むことを特徴とする5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンの製造方法。

【請求項2】
 
上記出発原料よりも5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンの比率が高まった混合物を得る工程においては、グリセロールを出発原料混合物1モルに対し0.1~5モル添加して反応を行うものである請求項1に記載の製造方法。

【請求項3】
 
5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンと4-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソランとの混合物を出発原料とし、酸触媒としての濃硫酸存在下で40~100℃で加熱して、出発原料よりも5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンの比率が高まった混合物を得る工程;
この5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンの比率が高まった混合物に対し、塩化ピバロイルを反応させて、未反応の5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンを蒸留によって分離精製する工程;
上記の分離精製工程により得られた5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンとエピハロヒドリンとを原料として用い、塩基と相間移動触媒の存在下、反応させる工程;
を含むことを特徴とする下記式で表されるホルマール基で保護された分岐型グリセロール3量体の製造方法。
【化1】
 



【請求項4】
 
請求項3に記載の製造方法によって得られたホルマール基で保護された分岐型グリセロール3量体のホルマール保護基を酸で外す工程;
上記工程で得られたホルマール保護基が外れた分岐型グリセロール3量体を中和する工程;
中和後のホルマール保護基が外れた分岐型グリセロール3量体に、固体酸触媒存在下、アセトニド化のための化合物を反応させる工程;
を含むことを特徴とする下記式で表されるアセトニド基で保護された分岐型グリセロール3量体の製造方法。
【化2】
 


IPC(International Patent Classification)
F-term
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