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D-ASPARTIC ACID-CONTAINING PROTEIN-SPLITTING ENZYME INHIBITOR achieved

Patent code P110002854
File No. Y00-P329
Posted date Jun 8, 2011
Application number P2001-099904
Publication number P2002-293749A
Patent number P4076732
Date of filing Mar 30, 2001
Date of publication of application Oct 9, 2002
Date of registration Feb 8, 2008
Inventor
  • (In Japanese)木野内 忠稔
Applicant
  • (In Japanese)国立研究開発法人科学技術振興機構
Title D-ASPARTIC ACID-CONTAINING PROTEIN-SPLITTING ENZYME INHIBITOR achieved
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an inhibitor for an aspartic acid-containing protein-splitting enzyme, particularly for D-aspartic acid endopeptidase(DAEP), in view of the fact that the existing inhibitor is only lactacystine known as a proteasome inhibitor however, it is poor in sensitivity, and its drawback being that it also acts on proteasome.
SOLUTION: This inhibitor, i-DAEP, is obtained by paying attention to that DAEP specifically splits a substrate including D-Asp and by designing such a compound as to inhibit DAEP activity by blocking the active center of DAEP by the analog. This inhibitor thus obtained is composed of an amino acid sequence including D-asp-CH2Cl or a derivative thereof, preferably of benzoyl- Arg-His-D-Asp-CH2Cl, biotinyl-Arg-His-D-Asp-CH2Cl or biotinyl-Gly-Gly-D-Asp- CH2Cl.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


哺乳類の組織、体液などを構成する蛋白質は、従来L型のアミノ酸だけからなると考えられていた。しかしながら、近年になって、D型のアミノ酸を含有する蛋白質が発見され、それらは病態との関係が指摘されている。例えば、αA-クリスタリンでは、151残基目のアスパラギン酸(Asp)が、L体からD体にラセミ化したものが報告されており、白内障との関係が指摘されている。また、動脈の構造蛋白質であるエラスチンやコラーゲンでもD-Aspの蓄積が指摘されており、動脈硬化の原因の一つではないか、と言われている。
これらは、いずれも比較的代謝速度の遅い蛋白質であり、D-Asp含有蛋白質は、老化とともに増加する傾向にある。なかでも、アルツハイマー病で脳内に蓄積するアミロイドβ蛋白質(Aβ)には、1残基目、もしくは7残基目のL-Aspが異性化してD体になっているもの(D-Aβ)が発見されている。D-Aβは、in vitroでの凝集が早まることが確認されており、病態との関連が示唆されている。
また、加齢と共にヒトの脳内や体液中に遊離のD-Aspが増加していくことも明らかになっている。我々は、遊離のD-Aspの一部が、D-Aβのような異常な蛋白質の分解に由来する物質ではないかと仮定した。すなわち、DAEPというべき分解酵素が我々の生体内に存在し、本酵素が防御システムとして、老化と共に増加するD-Aβのような異常な構造を持つ蛋白質を分解し、排除していると考えた。



本発明者らは、このDAEPが分子量70万の高分子複合体であり、その基本的な酵素としての性質についてDAEPの活性がプロテアソーム阻害剤のラクタシスチンによって阻害されることなどを報告している(木野内忠稔ら「哺乳類におけるD-アスパラギン酸含有蛋白質に特異的な分解酵素について」第73回日本生化学会大会(2000年5月25日))。これらの性質は20Sプロテアソームと一致するものであるが、その細胞内の局在が異なること、DAEPはD-Asp含有蛋白質にのみ特異性を示すことなど、性質上の相違点も多いこともわかってきている。

Field of industrial application (In Japanese)


この発明は、D-アスパラギン酸エンドペプチダーゼ(以下、DAEPという。)活性を阻害する化合物に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
ベンゾイル-Arg-His-D-Asp-CH2Cl、ビオチニル-Arg-His-D-Asp-CH2Cl又はビオチニル-Gly-Gly-D-Asp-CH2Cl(式中、ベンゾイル基及びビオチニル基はそれぞれ結合するペプチドのN末端のアミノ酸のα炭素に結合したアミノ基と結合しており、-CH2Cl基はそれぞれD-Aspのα炭素に結合したカルボキシル基の-OHと置換されるように結合している。)のいずれかの化合物
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2001099904thum.jpg
State of application right Registered
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