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FUNCTIONAL GROUP INTRODUCED INORGANIC COMPOUND AND ITS MANUFACTURING METHOD, COMPLEX AND ITS MANUFACTURING METHOD, AND MEDICAL MATERIAL

Patent code P110003385
File No. A121P297
Posted date Jun 21, 2011
Application number P2004-274148
Publication number P2006-089778A
Patent number P4649654
Date of filing Sep 21, 2004
Date of publication of application Apr 6, 2006
Date of registration Dec 24, 2010
Inventor
  • (In Japanese)古薗 勉
  • (In Japanese)田中 順三
  • (In Japanese)岡田 正弘
  • (In Japanese)安田 昌司
Applicant
  • (In Japanese)国立研究開発法人科学技術振興機構
  • (In Japanese)財団法人ヒューマンサイエンス振興財団
  • (In Japanese)国立研究開発法人物質・材料研究機構
Title FUNCTIONAL GROUP INTRODUCED INORGANIC COMPOUND AND ITS MANUFACTURING METHOD, COMPLEX AND ITS MANUFACTURING METHOD, AND MEDICAL MATERIAL
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a complex in which an inorganic base material and calcium phosphate or titanium oxide are bonded each other through chemical bond, and its manufacturing method.
SOLUTION: This method includes a functional group introducing step of introducing at least one functional group to be selected from the group consisting of an isocyanate group, alkoxysilyl group, carboxy group and 4-methacryloxyethyl trimellitate anhydride group to an inorganic base material, and a reaction step of allowing calcium phosphate and/or titanium oxide to react with the functional group.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


シリコーンゴムや、ポリウレタン等の高分子基材は、生体不活性、長期安定性、強度および柔軟性等の特性を有しており、例えば経皮カテーテルのような医療用材料として広く用いられている。しかし、上記例示の高分子基材は、生体不活性であるために、経皮部において生体組織との接着が起こらず、皮膚のダウングロース(上皮組織がカテーテル表面に沿って内部へ陥入していく現象)、および、陥入部位における細菌感染の危険性が常に問題となっている。



また、ステンレス鋼、Ni-Ti合金、Co-Cr合金およびチタン系合金などの金属基材等も上記高分子基材と同様に生体不活性、長期安定性を有しており、また、強度の面でも非常に優れた性質を有しているので、ステント、人工骨、歯科材料等の医療用インプラント材料として広く用いられている。しかし、上記金属基材もまた生体不活性であるので、生体組織との接着は起こらず、これら金属基材を生体内に埋植すると、この金属基材と生体組織との間でずれが生じる結果となり、本来の機能を十分に発揮できなくなるような問題が発生する。



ところで、ハイドロキシアパタイト等のリン酸カルシウム(以下、CPと称する)は、生体活性材料として、単独または無機材料や有機材料と複合化させて、医療分野において広く用いられている。上記CPは、例えば、経皮カテーテル等の部材として使用されている。しかし、上記CPは、もろく、成形性が悪く、そして金属基材との結合性がない。したがって、例えば、上記CPを単に上記金属基材と組み合わせて経皮カテーテルとして用いた場合には、金属基材とこのCP端子との間隙から細菌感染が起こる可能性がある等の問題がある。



そこで、上記基材表面にハイドロキシアパタイト等のCPを修飾したCP複合体が提案されている。具体的には、例えば、CPにて基材表面を修飾する方法としては、ガラスとの複合化(特許文献1)、生体模倣反応(特許文献2)、交互浸漬法(特許文献3)を用いたものがある。これらの特許文献に開示の構成では、CPの結晶構造がアモスファス(非晶質)のものしか使用できない。アモルファスのCPは、生体内で溶解しやすく生体活性の持続が十分でない。また、上記特許文献に開示の修飾法の場合、基材表面にCPを物理的に接着または堆積させている。つまり、CPと基材との間の結合力が弱く、基材からCPが剥離する恐れがある。



一方、高結晶性CPセラミックスを用いる高分子表面修飾法では接着剤もしくは高分子基材を溶融することにより複合化する製造方法(特許文献4)やスパッタリングイオンビーム法(特許文献5)、プラズマ処理法(特許文献6、特許文献7)、レーザーアブレーション法(特許文献5)などがあるが、これは高分子基材の物性を損なう恐れがあり、スパッタリングイオンビーム法、プラズマ処理法、レーザーアブレーション法で行われたものはCP粒子が均一でなくまた吸着しているのみであるので基材と粒子との間の結合力は十分でなく、基材からCP粒子が剥離する恐れがある。



つまり、上記特許文献に開示の方法では、CPと基材とは、物理的な力によって接合(接着、蒸着、堆積等)されているのみであり、その接合力は弱く、基材からCPが剥離する恐れがある。



一方、酸化チタン(以下、TiO2と称する)は、白色顔料としての特性を利用して塗料、合成樹脂、インキ、製紙、化学繊維、等に混合・複合化されている。また、TiO2は、光触媒として脱臭剤、防汚材、抗菌・抗ウィルス・防カビ材、水処理材、抗がん剤(材)等に用いられている。また、上記TiO2は、化学的に極めて安定で毒性がない物質として知られている。具体的には、例えば、16ヶ月間飼育資料にTiO2を添加して与えた動物試験、皮下注射、粉末注入を行った動物試験においても中毒症状が認められないことが報告されている。さらに、経口投与しても発癌性がないことが報告されている(非特許文献1)。



このようなTiO2を医療用材料として使用したものとしては、高い隠ぺい力による歯科用レジンコンポジット充填剤(非特許文献2)や、光触媒効果による抗癌剤(非特許文献3)、液体含有物非付着性カテーテルなどが提案されている。



そして、医療用材料として好適な、これらTiO2と上記基材とを複合化させたTiO2複合体が提案されている。



上記TiO2複合体の製造方法としては、具体的には、例えば、すき込み、または溶融による混合がある。また、高分子基材の表面にTiO2をコーティングする方法としては、例えば、ディップ法、スピンコート法、スクリーン印刷法等がある。



しかしながら、上記製造方法によって製造されたTiO2複合体では、高分子基材および酸化チタンが本来有する性質が変化する、または、TiO2が高分子基材から剥離するという問題点がある。



具体的には、すき込み、または、溶融によって製造されたTiO2複合体の場合には、製造過程において、本来TiO2または本来高分子基材が有する物性を損なう、または、物性が変化してしまう。



また、例えば高分子基材の表面に、TiO2を上記コーティングする方法によって製造されたTiO2複合体は、高分子基材表面にTiO2を塗布しただけである。つまりTiO2を物理的に接着または吸着させている。したがってTiO2が高分子基材の表面から簡単に剥離することとなる。このように高分子基材からTiO2が簡単に剥離してしまうと、TiO2複合体としての機能を発揮することができない。



このように、上記従来のCPまたはTiO2を基材と複合化させた複合体は、CPまたはTiO2と基材とを物理的に接合(接着、蒸着、吸着、被覆等)しているのみであり、基材からCPまたはTiO2が剥離するという問題がある。



そこで、本願発明者等は、上記問題点を解決するために、CPまたはTiO2と有機物質からなる高分子基材とを化学結合を介して結合してなる複合体を提案している(特許文献8、特許文献9、特許文献10)。
【特許文献1】
特開昭63-270061号公報(公開日;1988年11月8日)
【特許文献2】
特開平7-306201号公報(公開日;1995年11月21日)
【特許文献3】
特開2000-342676公報(公開日;2000年12月12日)
【特許文献4】
特開平10-15061号公報(公開日;1998年1月10日)
【特許文献5】
特開2003-52805号公報(公開日;2003年2月25日)
【特許文献6】
特開平8-56963号公報(公開日;1996年3月5日)
【特許文献7】
特開2001-190653公報(公開日;2001年7月17日)
【特許文献8】
特開2001-172511公報(公開日;2001年6月26日)
【特許文献9】
特開特開2004-051952公報(公開日;2004年2月19日)
【特許文献10】
特開特開2004-143417公報(公開日;2004年5月20日)
【非特許文献1】
『酸化チタン-物性と応用技術』p80、著者:清野学、出版社:p技術堂出版株式会社
【非特許文献2】
K. Yoshida, et al., J. Biomed. Mater. Res. Appl. Biomater.,58, 525, (2001)
【非特許文献3】
R. Cai, et al.,Cancer. Res.,52, 2346, (1992)

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、酸化チタンおよび/またはリン酸カルシウムと無機基材とが化学結合してなる複合体およびその製造方法、官能基導入無機化合物、医療用材料に関するものである。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
リン酸カルシウムおよび/または酸化チタンと無機基材とが化学結合してなる複合体の製造方法であって、
(i)活性基を有するアルカンチオールと、
アルカンチオールと反応可能な金属、または当該金属元素を含む合金もしくは当該金属元素を含む金属複合材料からなる無機基材とを反応させて、無機基材に活性基を導入する活性基導入工程、
(ii)上記活性基導入工程によって無機基材に導入された活性基と、
上記活性基と反応可能な反応性官能基、並びにイソシアネート基、アルコキシシリル基、カルボキシル基、および4‐メタクリロキシエチルトリメルリテートアンハイドライド基からなる群より選ばれる少なくとも1つの官能基を有する化合物の反応性官能基とを反応させて無機基材に官能基を導入する官能基導入工程、
(iii)上記官能基導入工程によって得られた官能基を有する無機基材と、
リン酸カルシウムおよび/または酸化チタンとを反応させる反応工程、
を含むことを特徴とする複合体の製造方法

【請求項2】
 
リン酸カルシウムおよび/または酸化チタンと無機基材とが化学結合してなる複合体の製造方法であって、
(i)活性基を有するアルカンチオールと、
アルカンチオールと反応可能な金属、または当該金属元素を含む合金もしくは当該金属元素を含む金属複合材料からなる無機基材とを反応させて、無機基材に活性基を導入する活性基導入工程、
(ii’)上記活性基と反応可能な反応性官能基、並びにイソシアネート基、アルコキシシリル基、カルボキシル基、および4‐メタクリロキシエチルトリメルリテートアンハイドライド基からなる群より選ばれる少なくとも1つの官能基を有する化合物と、
リン酸カルシウムおよび/または酸化チタンとを反応させることにより、リン酸カルシウムおよび/または酸化チタンに反応性官能基を導入する反応性官能基導入工程、
(iii’)上記活性基導入工程によって得られた活性基を有する無機基材と、
上記反応性官能基導入工程によって得られた反応性官能基を有するリン酸カルシウムおよび/または酸化チタンとを用い、上記反応性官能基と活性基とを反応させる反応工程を含むことを特徴とする複合体の製造方法

【請求項3】
 
上記アルカンチオールと反応可能な金属は、金または銀であることを特徴とする請求項1または2に記載の複合体の製造方法

【請求項4】
 
(i)活性基を有するアルカンチオールと、
アルカンチオールと反応可能な金属、または当該金属元素を含む合金もしくは当該金属元素を含む金属複合材料からなる無機基材とを反応させて、無機基材に活性基を導入する活性基導入工程、
(ii)上記活性基導入工程によって無機基材に導入された活性基と、
上記活性基と反応可能な反応性官能基、並びにイソシアネート基、アルコキシシリル基、カルボキシル基、および4‐メタクリロキシエチルトリメルリテートアンハイドライド基からなる群より選ばれる少なくとも1つの官能基を有する化合物の反応性官能基とを反応させて無機基材に官能基を導入する官能基導入工程、
を含むことを特徴とする官能基導入無機基材の製造方法

【請求項5】
 
上記アルカンチオールと反応可能な金属は、金または銀であることを特徴とする請求項4に記載の官能基導入無機基材の製造方法

【請求項6】
 
リン酸カルシウムおよび/または酸化チタンと無機基材とが化学結合してなる複合体の製造方法であって、
(i’)シランカップリング反応によって、銅、または銅元素を含む合金もしくは銅元素を含む金属複合材料からなる無機基材に活性基を導入する活性基導入工程、
(ii)上記活性基導入工程によって無機基材に導入された活性基と、
上記活性基と反応可能な反応性官能基、並びにイソシアネート基、アルコキシシリル基、カルボキシル基、および4‐メタクリロキシエチルトリメルリテートアンハイドライド基からなる群より選ばれる少なくとも1つの官能基を有する化合物の反応性官能基とを反応させて無機基材に官能基を導入する官能基導入工程、
(iii)上記官能基導入工程によって得られた官能基を有する無機基材と、
リン酸カルシウムおよび/または酸化チタンとを反応させる反応工程、
を含むことを特徴とする複合体の製造方法

【請求項7】
 
リン酸カルシウムおよび/または酸化チタンと無機基材とが化学結合してなる複合体の製造方法であって、
(i’)シランカップリング反応によって、銅、または銅元素を含む合金もしくは銅元素を含む金属複合材料からなる無機基材に活性基を導入する活性基導入工程、
(ii’)上記活性基と反応可能な反応性官能基、並びにイソシアネート基、アルコキシシリル基、カルボキシル基、および4‐メタクリロキシエチルトリメルリテートアンハイドライド基からなる群より選ばれる少なくとも1つの官能基を有する化合物と、
リン酸カルシウムおよび/または酸化チタンとを反応させることにより、リン酸カルシウムおよび/または酸化チタンに反応性官能基を導入する反応性官能基導入工程、
(iii’)上記活性基導入工程によって得られた活性基を有する無機基材と、
上記反応性官能基導入工程によって得られた反応性官能基を有するリン酸カルシウムおよび/または酸化チタンとを用い、上記反応性官能基と活性基とを反応させる反応工程を含むことを特徴とする複合体の製造方法

【請求項8】
 
(i’)シランカップリング反応によって、銅、または銅元素を含む合金もしくは銅元素を含む金属複合材料からなる無機基材に活性基を導入する活性基導入工程、
(ii)上記活性基導入工程によって無機基材に導入された活性基と、
上記活性基と反応可能な反応性官能基、並びにイソシアネート基、アルコキシシリル基、カルボキシル基、および4‐メタクリロキシエチルトリメルリテートアンハイドライド基からなる群より選ばれる少なくとも1つの官能基を有する化合物の反応性官能基とを反応させて無機基材に官能基を導入する官能基導入工程、
を含むことを特徴とする官能基導入無機基材の製造方法

【請求項9】
 
上記化合物がシランカップリング剤であることを特徴とする請求項1、2、3、6、または7に記載の複合体の製造方法。

【請求項10】
 
上記化合物がシランカップリング剤であることを特徴とする請求項4、5、または8に記載の官能基導入無機基材の製造方法。

【請求項11】
 
リン酸カルシウムおよび/または酸化チタンと無機基材とが化学結合してなる複合体の製造方法であって、
上記無機基材にカルボキシル基および/または4‐メタクリロキシエチルトリメルリテートアンハイドライド基である官能基を導入する官能基導入工程と、
上記官能基導入工程によって得られたカルボキシル基および4‐メタクリロキシエチルトリメルリテートアンハイドライド基からなる群より選ばれる少なくとも1つの官能基を有する無機基材の官能基をイオン化させるイオン化工程、
上記イオン化工程によってイオン化された官能基と、リン酸カルシウムおよび/または酸化チタンの表面に存在するイオンとを反応させる反応工程を含むことを特徴とする複合体の製造方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
Reference ( R and D project ) CREST Creation and Functions of New Molecules and Molecular Assemblies AREA
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