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NUCLEOSIDE DERIVATIVE commons

Patent code P110003668
File No. K020P66
Posted date Jun 28, 2011
Application number P2006-021330
Publication number P2007-204367A
Patent number P5075340
Date of filing Jan 30, 2006
Date of publication of application Aug 16, 2007
Date of registration Aug 31, 2012
Inventor
  • (In Japanese)磯部 寛之
  • (In Japanese)中村 栄一
  • (In Japanese)藤野 智子
Applicant
  • (In Japanese)国立研究開発法人科学技術振興機構
Title NUCLEOSIDE DERIVATIVE commons
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new artificial nucleic acid that has resistance to decomposition by an in vivo enzyme and a neutral backbone to control electrostatic repulsion and is simply synthesized.
SOLUTION: The nucleoside derivative is a nucleoside derivative in which a plurality of saccharide-base parts comprising a saccharide and a pyrimidine base or purine base bonded through a glycoside linkage are bonded and the saccharide-base parts have a structure bonded through an organic group containing a 1,2,3-triazole ring.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


核酸は遺伝情報の蓄積および伝達を担う重要な生体高分子である。天然に存在する核酸は、リン酸ジエステルにより連結したフラノース骨格上に核酸塩基を配し、その配列により遺伝情報が記述される。核酸塩基の配列は、遺伝情報の記述のみならず、リボザイムなどにみられるような核酸の機能発現に重要な役割を果たしている。最近、ヒトの全塩基配列が解読され、この情報をもとに遺伝子療法が発展するものと期待されている。遺伝子療法として発展が期待されるいくつか手法のうち、アンチセンス法およびアンチジーン法は、遺伝子の複写および転写経路を阻害するものである。この手法では、特定の核酸塩基配列に高選択的かつ高効率的に結合する配列認識能をもつ分子が必要となる。これらの治療法開発においては、当初、天然型核酸を利用した試みが行われてきたが、主に以下の3つの点で問題があった。すなわち、1)標的塩基配列に対する結合力の弱さ、2)標的塩基配列に結合した後の複合体の、酵素などの生体物質に対する安定性、3)細胞内に移行してさらに標的塩基配列に到達するため生体膜透過性の問題である。特に、細胞内の核酸分解酵素による分解が大きな問題であった。



現在では、アンチセンス分子として非天然型骨格上に核酸塩基を配置した人工核酸を用いて検討が行われている。これまで知られているアンチセンス分子としては、1)リン酸ジエステル部位を修飾した人工核酸、2)フラノース部位のグリコシル結合やヒドロキシル基を修飾した人工核酸、3)核酸塩基部位を修飾した人工核酸、および4)糖・リン酸骨格以外の構造を利用した人工核酸などがあり、具体的には以下のようなものが知られている。1)リン酸部位の酸素原子を硫黄原子で置換したホスホロチオエート型やホスホロジチオエート型、ホスホロジアミデート型、メチルホスホネート型、メチルホスホノチオエート型の人工核酸、2)フラノース環上の置換基修飾型、糖環骨格が1炭素増炭したピラノース型、多環式糖骨格型の人工核酸、3)塩基間スタッキングの強化や核酸鎖間静電反発の抑制を行う修飾塩基としてピリミジンC-5位修飾塩基型、プリンC-7位修飾塩基型、環拡張修飾塩基型の人工核酸、および4)ペプチド鎖を基礎骨格としたペプチド核酸(PNA)などである(例えば、非特許文献1および2、特許文献1~3)。



これらの人工核酸のうち、PNAは中性のペプチド鎖を骨格に利用するため特異的塩基配列に対する結合力が高く、さらに加水分解酵素に対する安定性も高いなど多くの利点を有している。さらにその合成に既存のオリゴペプチド合成手法が利用できるため固相上で簡便に製造でき、もっとも注目されている人工核酸となっている。しかし、疎水的な骨格を利用するために溶解性が低いなどの短所も報告されている。また合成的にもペプチド鎖の伸長、核酸塩基をもつペプチド鎖の導入と多工程を要し、またこれらの工程に関わる置換基の保護・脱保護の工程が必要であり、合成が簡便であるとはいえない。



【特許文献1】
WO 92/20702
【特許文献2】
WO 01/96355
【特許文献3】
WO 01/96356
【非特許文献1】
ゲノムケミストリー、関根光雄・齋藤烈編、講談社サイエンティフィク、2003年
【非特許文献2】
Peptide nucleic acids, 2nd ed. P. E. Nielsen著、Horizon Bioscience、2004年

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、新規ヌクレオシド誘導体、その製造方法およびそれを製造するための中間体化合物に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
以下の式2:
【化1】
 




[式中、
Xは、それぞれ独立して、ピリミジン塩基およびプリン塩基から選択され、
R1は、水素原子またはヒドロキシルであり、
mは、2~500の整数であり、
R2が、トリアルキルシリルで保護されたエチニル、ヒドロキシル、その保護形態、または核酸もしくはその誘導体であり、かつR3がヒドロキシル、その保護形態、アジド、または核酸もしくはその誘導体であるか、あるいは
R2が、ヒドロキシル、その保護形態、アジド、または核酸もしくはその誘導体であり、かつR3がトリアルキルシリルで保護されたエチニル、ヒドロキシル、その保護形態、または核酸もしくはその誘導体であり、
R4は、ヘテロ原子を有していてもよい炭化水素基であり、
R5は、直接結合またはヘテロ原子を有していてもよい炭化水素基であり、
Yは、以下の式3~6:
【化2】
 




で表され、ここで、
Z1は、それぞれ独立して、直接結合またはヘテロ原子を有していてもよい炭化水素基であり、
Z2は、それぞれ独立して、ヘテロ原子を有していてもよい炭化水素基である]
で表されるヌクレオシド誘導体。

【請求項2】
 
以下の式7:
【化3】
 



[式中、
XR1R4およびR5は、請求項1と同義であり、
R2が、トリアルキルシリルで保護されたエチニルあり、かつR3が、アジドであるか、または
R2が、アジドであり、かつR3が、トリアルキルシリルで保護されたエチニルある]
で表される、化合物。

【請求項3】
 
以下の式8:
【化4】
 




[式中、XおよびR1は、請求項1と同義である]
で表される化合物の、
3’-ヒドロキシルをアジド化し、5’-ヒドロキシルをアルキニル化すること、または
3’-ヒドロキシルをアルキニル化し、5’-ヒドロキシルをアジド化すること
を含む、請求項2記載の化合物の製造方法。

【請求項4】
 
以下の式7:
【化5】
 




[式中、X、R1~R5は、それぞれ独立して、請求項2と同義である]
で表される化合物を互いに連結することを含む、請求項1記載の化合物の製造方法。

【請求項5】
 
R2トリアルキルシリルで保護されたエチニル、またはヒドロキシルもしくはその保護形態であり、R3がヒドロキシル、その保護形態またはアジドである、請求項1記載の式2の化合物の製造方法であって、
(a)以下の式9:
【化6】
 




[式中、
XR1およびR4は請求項1と同義であり、
R2は、エチニルであり、
PGは、水素原子、ヒドロキシルの保護基または固相である]
で表される化合物に、
R2トリアルキルシリルで保護されたエチニルあり、R3がアジドである、請求項2記載の式7の化合物を反応させる工程、
(b)トリアルキルシリルで保護されたエチニル脱保護する工程、
(c)工程bで脱保護した化合物に、R2トリアルキルシリルで保護されたエチニルあり、R3がアジドである請求項2記載の式7の化合物を反応させる工程、
を含み、場合により(b)および(c)の工程を反復する、前記方法。

【請求項6】
 
R2がヒドロキシル、その保護形態またはアジドであり、R3トリアルキルシリルで保護されたエチニル、またはヒドロキシルもしくはその保護形態である、請求項1記載の式2の化合物の製造方法であって、
(a)以下の式10:
【化7】
 




[式中、
XR1およびR5は請求項1と同義であり、
R3は、エチニルであり、
PGは、水素原子、ヒドロキシルの保護基または固相である]
で表される化合物に、
R2がアジドであり、R3トリアルキルシリルで保護されたエチニルある請求項2記載の式7の化合物を反応させる工程、
(b)トリアルキルシリルで保護されたエチニル脱保護する工程、
(c)工程bで脱保護した化合物に、R2がアジドであり、R3トリアルキルシリルで保護されたエチニルある、請求項2記載の式7の化合物を反応させる工程、
を含み、場合により(b)および(c)の工程を反復する、前記方法。

【請求項7】
 
R2トリアルキルシリルで保護されたエチニル、またはヒドロキシルもしくはその保護形態であり、R3がヒドロキシル、その保護形態またはアジドであり、m=n(n>2)である請求項1記載の式2の化合物の製造方法であって、
(a)R2トリアルキルシリルで保護されたエチニルあり、R3がヒドロキシル、その保護形態またはアジドであり、1m<nである請求項1記載の式2の化合物を固相に結合する工程、
(b)トリアルキルシリルで保護されたエチニル脱保護する工程、
(c)工程bで脱保護した化合物に、R2トリアルキルシリルで保護されたエチニルあり、R3がアジドである請求項2記載の式7の化合物を反応させる工程、
を含み、場合により(b)および(c)の工程を反復する、前記方法。

【請求項8】
 
R2がヒドロキシル、その保護形態またはアジドであり、R3トリアルキルシリルで保護されたエチニル、またはヒドロキシルもしくはその保護形態であり、m=n(n>2)である請求項1記載の式2の化合物の製造方法であって、
(a)R2がヒドロキシル、その保護形態またはアジドであり、R3トリアルキルシリルで保護されたエチニルあり、1m<nである請求項1記載の式2の化合物を固相に結合する工程、
(b)トリアルキルシリルで保護されたエチニル脱保護する工程、
(c)工程bで脱保護した化合物に、R2がアジドであり、R3トリアルキルシリルで保護されたエチニルある請求項2記載の式7の化合物を反応させる工程、
を含み、場合により(b)および(c)の工程を反復する、前記方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
Reference ( R and D project ) PRESTO Nanostructure and Material Property AREA
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