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ANTIBODY ENZYME TO HUMAN TNF-α, AND UTILIZATION THEREOF

Patent code P110003671
File No. A251P93
Posted date Jun 28, 2011
Application number P2006-023665
Publication number P2007-202444A
Patent number P4861019
Date of filing Jan 31, 2006
Date of publication of application Aug 16, 2007
Date of registration Nov 11, 2011
Inventor
  • (In Japanese)宇田 泰三
  • (In Japanese)一二三 恵美
  • (In Japanese)岡村 好子
Applicant
  • (In Japanese)国立研究開発法人科学技術振興機構
Title ANTIBODY ENZYME TO HUMAN TNF-α, AND UTILIZATION THEREOF
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an antibody enzyme used for preventing or treating disease such as rheumatism and chronic obstructive pulmonary disease developed by the abnormality of production of a cytokine.
SOLUTION: The antibody enzyme is an antibody produced by using human TNF-α as an antigen, or a fragment thereof. The antibody enzyme recognizes the TNF-α and can cleave and/or decompose the TNF-α.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


自己免疫疾患は、自己成分が異物として認識されることにより、自己抗体が産生されたり、自己反応性リンパ球が出現したりする状態(自己免疫と呼ばれる)によって引き起こされる病態である。具体的には、通常、免疫系は体の中に侵入した細菌やウイルスを排除して体を防御するように働くが、自己に対して過剰な免疫応答を起こさない。つまり、自己成分は免疫寛容を獲得しているのである。しかし、自己免疫疾患では、免疫寛容に何らかの異常が生じているため、上記のような病態が引き起こされる。



自己免疫疾患の代表的な疾患としては、例えば、慢性関節リウマチ、橋本病、全身性エリマトーデスなどを挙げることができる。



上記自己免疫疾患のうち、慢性関節リウマチ(rheumatoid arthritis;以下、「RA」ともいう)は、多発性関節炎を主徴とする原因不明の慢性炎症性疾患である。日本全国でRA患者は70万人とも100万人ともいわれ、その数は高齢化に伴い年々増加する傾向がある。また、女性の患者が圧倒的に多く、RA患者の8割が女性といわれているが、その原因は分かっていない。



RAの病因には、遺伝、免疫異常、内分泌、環境要因などが複雑に関与していると推測されている。しかし、はっきりとした病因は判明していない。病変の主座は関節滑膜であるが、進行すれば軟骨・骨を侵し、関節組織の破壊や変形へと至る。多くの関節が腫れ、そして痛みを伴い、歩くことをはじめ、日常生活動作が徐々に障害される難病である。関節以外に皮膚、肺、腎などの全身症状も伴うことも少なくない。病理組織学的には、リンパ球やマクロファージの炎症性細胞の浸潤、滑膜細胞の増殖などが起こるといわれている。



RAの関節液あるいは滑膜細胞を用いた研究において、RAの病態には炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインのアンバランスが原因であることが明らかにされている。さらに、その中心的役割をしているサイトカインは、腫瘍壊死因子(tumour necrosis factor;以下、「TNF」ともいう)のTNF-αであるといわれている。具体的には、RA患者の関節液では、TNF-αの濃度上昇が見られる。濃度が上昇したTNF-αは、(a)血管内皮細胞の接着分子の発現を誘導することにより、リンパ球などの白血球が炎症部位に浸潤するのを促進し、(b)滑膜細胞に作用して、様々な炎症性サイトカインを産生させ、(c)破骨細胞の分化・活性化を促進させることにより、関節破壊を誘発し、(d)線維芽細胞を活性化し、線維芽細胞を増殖させるといった作用を示すことにより、関節破壊、炎症の持続・慢性化を起こすと考えられている。



RAの治療は、通常、RA病態の病状の進行度によって選択すべき治療手段が異なる。一般的に確定診断を下すことが困難なRA初期では、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)を投与し、経過を慎重に観察しながら膠原病を含む他の自己免疫疾患との鑑別を同時に行う。RAがさらに進行し、RAとの確定診断が下されると、NSAIDに加えて疾患修飾性リウマチ薬(DMARD)を投与する。さらに、疼痛のための薬物療法と共に関節機能の維持・回復に対して理学療法・装具療法を行う。また、関節破壊により日常生活が不自由になった場合には、手術療法を行う場合もある。
【特許文献1】
特表2003-535591号公報(平成15(2003)年12月2日公表)
【特許文献2】
特表2005-522457号公報(平成17(2005)年7月28日公表)

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、抗体酵素およびその利用に関するものであって、特に、リウマチや慢性閉塞性肺炎疾患のようなサイトカインの産生異常により発症する疾患を予防または治療する目的で用いることが可能な抗体酵素に関するものである。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
ヒトTNF-αに対する抗体または当該抗体の断片であり、かつ、上記TNF-αを分解する抗体酵素であって、
上記抗体酵素は、上記TNF-αに対する抗体の軽鎖可変領域および/または重鎖可変領域を含んでなり、
上記軽鎖可変領域は、以下の(a)に記載のポリペプチドからなり、
上記重鎖可変領域は、以下の(c)に記載のポリペプチドからなることを特徴とする抗体酵素。
(a)配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド
(c)配列番号2に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド

【請求項2】
 
上記抗体酵素は、触媒三つ組残基構造を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体酵素。

【請求項3】
 
上記軽鎖可変領域は、配列番号3に示される塩基配列からなる遺伝子の翻訳産物であるポリペプチドからなり、
上記重鎖可変領域は、配列番号4に示される塩基配列からなる遺伝子の翻訳産物であるポリペプチドからなることを特徴とする請求項1に記載の抗体酵素。

【請求項4】
 
以下の(e)に記載のポリペプチドをコードすることを特徴とするポリヌクレオチド。
(e)配列番号1または2に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド

【請求項5】
 
請求項1~3のいずれか1項に記載の抗体酵素を含み、生体内におけるTNF-α量の増加を抑制することを特徴とする薬学的組成物。

【請求項6】
 
請求項4に記載のポリヌクレオチドを導入してなることを特徴とする形質転換体。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
Reference ( R and D project ) CREST Creation of Bio-Devices and Bio-Systems with Chemical and Biological Molecules for Medical Use AREA
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