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DISPERSION, CALCIUM PHOSPHATE HOLLOW PARTICLE, CALCIUM PHOSPHATE POROUS BODY, CALCIUM PHOSPHATE COMPOSITE FINE PARTICLE, METHODS FOR PRODUCING THEM, AND APPLICATIONS THEREOF

Patent code P110004051
File No. RX03P72
Posted date Jul 6, 2011
Application number P2007-290177
Publication number P2008-156213A
Patent number P5257646
Date of filing Nov 7, 2007
Date of publication of application Jul 10, 2008
Date of registration May 2, 2013
Priority data
  • P2006-313657 (Nov 20, 2006) JP
Inventor
  • (In Japanese)古薗 勉
  • (In Japanese)藤井 秀司
  • (In Japanese)岡田 正弘
  • (In Japanese)安田 昌司
  • (In Japanese)小粥 康充
Applicant
  • (In Japanese)国立研究開発法人科学技術振興機構
  • (In Japanese)財団法人ヒューマンサイエンス振興財団
Title DISPERSION, CALCIUM PHOSPHATE HOLLOW PARTICLE, CALCIUM PHOSPHATE POROUS BODY, CALCIUM PHOSPHATE COMPOSITE FINE PARTICLE, METHODS FOR PRODUCING THEM, AND APPLICATIONS THEREOF
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a dispersion which can be easily produced by using only CaP as a dispersant and is stable.
SOLUTION: The dispersion comprises a liquid containing a hydrophilic liquid, a hydrophobic substance and calcium phosphate. The hydrophobic substance contains at least one compound selected from vinylene compounds each having a carbonyl group, cyclic olefins each having a carbonyl group and alkanes.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

従来、ハイドロキシアパタイト(以下、「HAp」と表記する)を代表とするリン酸カルシウム(以下、「CaP」と表記する)は、様々な態様で用いられている。

例えば、CaPの粒子は、懸濁重合用の分散剤として用いられている。

特許文献1及び2では、スチレンを懸濁重合させる際に、CaPを分散安定剤として用いて、水中にスチレンを懸濁させた分散体を作製する方法が提案されている。また、特許文献3では、CaPと界面活性剤とを懸濁安定剤として併用してビニル化合物のモノマーの分散体を作製した上で、懸濁重合反応系を熱処理することで、ビニル化合物の懸濁重合を行なう方法が提案されている。特許文献4では、懸濁重合用分散剤として有用なアパタイトゾルを製造する方法が提案されている。特許文献5では、CaO/P2O5が1.30(Ca/P = 1.66 molar ratio)のアパタイトスラリーを強力剪断分散処理する懸濁重合用安定剤の製造方法が提案されている。

また、CaPの中空粒子や、多孔質体は、医薬担体や触媒担体としての用途から注目を集めている。CaPの中空粒子の製造方法としては、例えば、以下の方法が提案されている。

非特許文献1では、CaPの原料水溶液をスプレードライし、原料濃度やスプレー速度等の条件を調整することでCaPの中空粒子を製造する方法が開示されている。

非特許文献2、特許文献6では、予め製造しておいたバテライト型(水中に溶解する)炭酸カルシウム粒子の表面を、メタノール媒体中でリン酸化することで、炭酸カルシウムをリン酸カルシウムで被覆して、その後、炭酸カルシウムを水中で溶解させることで中空CaP微粒子を製造する方法が開示されている。

非特許文献3では、予め製造しておいた炭酸マンガン粒子表面にイオン性高分子の積層膜を形成し、その後に炭酸マンガンを塩酸水溶液で溶解・除去することで製造したイオン性高分子中空粒子を用いて、イオン性高分子中空粒子の壁にリン酸カルシウムを析出させることでCaPの中空粒子を製造する方法が開示されている。

また、CaPの多孔質体の製造方法としては、従来以下のような方法が提案されている。

非特許文献4では、予め製造しておいたホウ酸リチウム-カルシウム系の多孔質ガラス粒子表面にCaPを析出させることで、複数の中空を内部に持つ多孔質CaP粒子を製造する方法が開示されている。

特許文献7では、酸性コラーゲン水溶液中にアルカリを添加することによってゲル化させ、次いで炭酸アパタイト粒子を混合し、炭酸アパタイトとコラーゲンとからなる含水複合ゲルを得て、得られた含水複合ゲルを遠心分離器にかけて水分を適宜除去し、凍結した後、凍結真空乾燥処理することによって、スポンジ状多孔質炭酸アパタイト・コラーゲン複合体を得る方法が開示されている。

非特許文献5及び特許文献8では、粒子径約150μmのカーボンビーズと繊維状CaPとを混合し、1300℃で5時間焼成することでカーボンを燃焼させて多孔質CaPを製造する方法が開示されている。

特許文献9では、セラミックス粉と特定の官能基を有する添加剤とを水中に分散させたスラリーを一方向から凍結させ、凍結水を減圧下で昇華させることで多孔質乾燥体を得る製造法が開示されている。

非特許文献6では、カゼインタンパク質で安定化したオリーブ油分散体の水相にHApを析出した後、減圧濾過後、乾燥することで水を分離し、その後ヘキサンあるいは超臨界二酸化炭素でオリーブ油を抽出することで、HAp含有多孔質体を製造する方法が開示されている。

ところで、近年、CaPは、その生体親和性の高さから、生体材料として注目されている。そこで、上述のような、CaPを用いた分散体や、CaPの中空粒子(以下、単に「CaP中空粒子」と表記する)、CaPの多孔質体(以下、単に「CaP多孔質体」と表記する)は、CaPの生体材料としての用途を広げる態様として期待される。
【特許文献1】
特公昭29-1298(1954年3月11日公告)
【特許文献2】
特公昭30-6490(1955年9月13日公告)
【特許文献3】
特公昭47‐23666(1972年7月1日公告)
【特許文献4】
特開2006‐82985(2006年3月30日公開)
【特許文献5】
特開平7-102005(1995年4月18日公開)
【特許文献6】
特開平11-171514(1999年6月29日公開)
【特許文献7】
特開2003‐169845(2003年6月17日公開)
【特許文献8】
特開2004‐284933(2004年10月14日公開)
【特許文献9】
特開2005‐1943(2005年1月6日公開)
【非特許文献1】
P. Luo, T.G. Nieh, Preparing hydroxyapatite powders with controlled morphology, Biomaterials, 1996, vol. 17, 1959-1964
【非特許文献2】
上田裕清、新田邦之、中嶋卓也、広浜陽一、笠原英充、花崎実、源吉嗣郎、炭酸カルシウムをシードとする形態制御されたヒドロキシアパタイトの作成、無機マテリアル、1998、vol. 5, 28-35
【非特許文献3】
D.G. Shchukin, G.B. Sukhorukov, H. Mohwald, Biomimetic fabrication of nanoengineered hydroxyapatite/polyelectrolyte composite shell, Chem. Mater., 2003, vol. 15, 3947-3950.
【非特許文献4】
Q. Wang, W. Huang, D. Wang, B.W. Darvell, D.E. Day, M.N. Rahaman, Preparation of hollow hydroxyapatite microspheres, Journal of Materials Science. Materials in Medecine, 2006, vol. 17, 641-646.
【非特許文献5】
相澤守、上野宏子、板谷清司、繊維状アパタイトによる細胞培養用多孔質シートの作製, マテリアルインテグレーション, 1999. vol. 12 pp. 75-77.
【非特許文献6】
C. Ritzoulis, N. Scoutaris, K. Papademetriou, S. Stavroulias, C. Panayiotou, Milk protein-base emulsion gels for bone tissue engineering, Food Hydrocolloids, 2005, vol. 19, 575-581.

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、分散体、リン酸カルシウム中空粒子、リン酸カルシウム多孔質体、リン酸カルシウム複合微粒子、及びそれらの製造方法、並びにそれらの利用に関するものである。さらに詳しくは、リン酸カルシウム以外の分散剤を含まず、かつ、安定な分散体、及び当該分散体を利用して製造したリン酸カルシウム中空粒子、リン酸カルシウム多孔質体、リン酸カルシウム複合微粒子、及び、それらの製造方法、並びにそれらの利用に関するものである。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
親水性液体、疎水性物質、及びリン酸カルシウムを含む分散体であって、
上記疎水性物質は、ミリスチン酸メチルであることを特徴とする分散体。

【請求項2】
 
上記リン酸カルシウムが、平均粒子径1nm以上1000nm以下のリン酸カルシウムであることを特徴とする請求項1に記載の分散体。

【請求項3】
 
上記リン酸カルシウムが、ハイドロキシアパタイトであることを特徴とする請求項1に記載の分散体。

【請求項4】
 
上記リン酸カルシウムが、ハイドロキシアパタイトの焼結体であることを特徴とする請求項1に記載の分散体。

【請求項5】
 
親水性液体、疎水性物質、及びリン酸カルシウムを含む分散体であって、
上記疎水性物質は、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む物質であり、
上記親水性液体又は上記疎水性物質を分散媒として、当該分散媒中に第1の滴及び第2の滴を含む分散体であり、
上記第1の滴が、上記親水性液体及び上記疎水性物質のうち上記分散媒ではない方を上記リン酸カルシウムが被覆してなるものであって、上記分散媒中に分散しているものであり、
上記第2の滴が、上記分散媒が上記親水性液体であるときは上記親水性液体を、上記分散媒が上記疎水性物質であるときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムが被覆してなるものであって、上記第1の滴中に分散しているものであることを特徴とする分散体。

【請求項6】
 
親水性液体、疎水性物質、及びリン酸カルシウムを含む分散体の製造方法であって、
カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、親水性液体と、リン酸カルシウムとを混合する工程を含み、
上記分散体が、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質、又は親水性液体を分散媒として、上記分散媒中に第1の滴が分散しており、上記第1の滴中に第2の滴が分散している分散体であり、
上記疎水性物質と、上記親水性液体と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、上記分散媒を上記親水性液体とするときは上記親水性液体を、上記分散媒を上記疎水性物質とするときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムで被覆してなる上記第2の滴が、当該親水性液体及び当該疎水性物質のうち上記分散媒でない方のものの中に分散している第1の分散体を製造する第1混合工程と、
上記第1の分散体と、上記分散媒と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、当該第1の分散体をリン酸カルシウムが被覆してなる第1の滴が、上記分散媒中に分散する第2の分散体を製造する第2混合工程と、を含むことを特徴とする分散体の製造方法。

【請求項7】
 
カルボニル基を有する飽和有機化合物を、予め混合した疎水性物質を用いることを特徴とする請求項6に記載の分散体の製造方法。

【請求項8】
 
親水性液体と、疎水性物質と、リン酸カルシウムとを含み、上記疎水性物質はミリスチン酸メチルであり、上記親水性液体及び上記疎水性物質の内、いずれか一方を分散媒とし、他方を分散質とし、リン酸カルシウムを分散剤とする分散体に、酸性化合物を混合することを特徴とする分散質の集合方法。

【請求項9】
 
親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを含み、上記親水性液体及び上記疎水性物質の内、いずれか一方を分散媒とし、他方を分散質とし、リン酸カルシウムを分散剤とする分散体に、酸性化合物を混合することによって、上記分散質が集合した液体に、アルカリ性化合物を混合することを特徴とする分散質の再分散方法。

【請求項10】
 
下記の(i)及び(ii)の工程を含み、
(i)親水性液体と、疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程;
(ii)上記分散体を焼成する工程;
上記疎水性物質は飽和脂肪酸エステルであることを特徴とするリン酸カルシウム中空粒子の製造方法。

【請求項11】
 
上記(ii)の工程の前に、
(iii)上記分散体を乾燥する工程
を含むことを特徴とする請求項10に記載のリン酸カルシウム中空粒子の製造方法。

【請求項12】
 
下記の(iv)~(vi)の工程を含み、
(iv)親水性液体と、疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程;
(v)上記分散体中に分散している滴を密集させる工程;
(vi)密集した上記滴を焼成する工程;
上記疎水性物質は飽和脂肪酸エステルであることを特徴とするリン酸カルシウム多孔質体の製造方法。

【請求項13】
 
上記(vi)の工程の前に、
(vii)上記分散体を乾燥する工程
を含むことを特徴とする請求項12に記載のリン酸カルシウム多孔質体の製造方法。

【請求項14】
 
任意の物質がリン酸カルシウムで被覆されてなるリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法であって、下記の(viii)及び(ix)の工程を含み、
(viii)親水性液体と、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン、及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質と、リン酸カルシウムとを混合して分散体を製造する工程;
(ix)上記分散体を乾燥させる工程;
上記(viii)の工程において、上記任意の物質を上記親水性液体又は上記疎水性物質に予め混合することを特徴とするリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法。

【請求項15】
 
上記(viii)の工程で製造する上記分散体が、カルボニル基を有する飽和有機化合物、カルボニル基を有するビニレン化合物、カルボニル基を有する環状オレフィン及びアルカンの中から選択される少なくとも一つの化合物を含む疎水性物質、又は親水性液体を分散媒として、上記分散媒中に第1の滴が分散しており、上記第1の滴中に第2の滴が分散している分散体であり、
上記(viii)の工程が、
上記疎水性物質と、上記親水性液体と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、上記分散媒を上記親水性液体とするときは上記親水性液体を、上記分散媒を上記疎水性物質とするときは上記疎水性物質を、上記リン酸カルシウムで被覆してなる上記第2の滴が、当該親水性液体及び当該疎水性物質のうち上記分散媒でない方の中に分散する第1の分散体を形成する第1混合工程と、
上記第1の分散体と、上記分散媒と、上記リン酸カルシウムとを混合することで、当該第1の分散体をリン酸カルシウムが被覆してなる第1の滴が、上記分散媒中に分散する第2の分散体を形成する第2混合工程と、
を含む工程であり、
上記第1混合工程において、上記親水性液体及び上記疎水性物質のうち少なくとも一方に、上記任意の物質を予め混合させておくことを特徴とする請求項14に記載のリン酸カルシウム複合微粒子の製造方法。

【請求項16】
 
請求項1~5のいずれか1項に記載の分散体を含むことを特徴とする生体用材料。

【請求項17】
 
請求項16に記載の生体用材料を含むことを特徴とする薬物担体。

【請求項18】
 
請求項16に記載の生体用材料を含むことを特徴とする細胞培養材料。

【請求項19】
 
請求項16に記載の生体用材料を含むことを特徴とする医療用材料。

【請求項20】
 
請求項16に記載の生体用材料を含むことを特徴とする歯科用材料。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2007290177thum.jpg
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