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(In Japanese)フロック加工された体内留置型医療機器、該体内留置型医療機器の製造方法、および該体内留置型医療機器の製造装置

Patent code P110004143
File No. RX03P61
Posted date Jul 7, 2011
Application number P2007-546527
Patent number P5002784
Date of filing Nov 27, 2006
Date of registration Jun 1, 2012
International application number JP2006323621
International publication number WO2007061100
Date of international filing Nov 27, 2006
Date of international publication May 31, 2007
Priority data
  • P2005-342740 (Nov 28, 2005) JP
Inventor
  • (In Japanese)古薗 勉
  • (In Japanese)安田 昌司
  • (In Japanese)井元 俊之
Applicant
  • (In Japanese)国立研究開発法人科学技術振興機構
  • (In Japanese)国立研究開発法人国立循環器病研究センター
  • (In Japanese)株式会社井元製作所
Title (In Japanese)フロック加工された体内留置型医療機器、該体内留置型医療機器の製造方法、および該体内留置型医療機器の製造装置
Abstract (In Japanese)本発明は、基体の表面が生体親和性を有する繊維でフロック加工されており、生体との密着性が高い経皮端子、体内留置型医療機器、並びに、これらの製造方法及び製造装置を提供する。本発明にかかる経皮端子は、経皮端子の基体の表面が生体親和性を有する短繊維(ハイドロキシアパタイト複合体粒子等)でフロック加工されてなるものであるため、経皮端子の基体の表面に対して垂直または略垂直に生体親和性を有する短繊維が起毛している。その結果、経皮端子の基体の単位面積と当該単位面積に被覆されている生体親和性を有する短繊維の表面積との割合が著しく向上するため、該経皮端子と生体組織との接着性が向上し、該経皮端子を備えたカテーテル等の医療デバイスを安定的に生体へ固定することが可能となる。本発明にかかる体内留置型医療機器も、上記短繊維でフロック加工されているため、安定的に生体へ固定することができる。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

近年、経皮カテーテル等の体内留置型医療機器が医療に用いられている。例えば、上記経皮カテーテルは、生体外から生体内に挿入され、腹膜透析等の医療行為が行なわれている。ところが、経皮カテーテル等の体内留置型医療機器を生体内に埋植(移植)した場合、生体組織が、上記体内留置型医療機器を異物と認識してしまう。そして、上記生体組織と上記医療機器とが密着しないため、例えば経皮カテーテルの場合、表皮がカテーテルに沿って内側に落ち込む、いわゆるダウングロース(上皮組織がカテーテル表面に沿って内部へ陥入していく現象)が生じることとなる。そして、このダウングロースが深くなると消毒が行き届かず、細菌の感染経路を形成することとなり、皮膚の炎症などを引き起こしてしまう。そして、最終的には上記体内留置型医療機器を引き抜かなければならない状態を生じてしまうという問題がある。また、経皮カテーテル以外の体内留置型医療機器においても、体内で位置がずれるという問題がある。そこで、このような問題点を解決するために、生体への密着性を付与した様々な体内留置型医療機器が提案されている。

例えば、腹腔内留置カテーテルや中心静脈カテーテルは、細菌感染防止やカテーテルを生体内に固定するためのダクロン性不織布からなるカフ部材(ダクロンカフ)を備えている(例えば特許文献5参照)。上記ダフロンカフの部分を皮下に埋め込むことにより、皮下の結合組織が増生し強固に固定され、カテーテルの固定が確実となり事故抜去の可能性が減少する。しかしながら、上記カテーテルの場合であっても、上記ダクロンカフと生体組織とが接着しておらず、完全に細菌感染を防止することはできない。

また、その他の体内留置型医療機器として、生体親和性の高いハイドロキシアパタイトセラミックスからなる経皮端子が提案されている(非特許文献2参照)。しかしながら、上記の従来の技術に開示の構成では、以下に示す問題がある。上記非特許文献2に開示の構成では、ハイドロキシアパタイトセラミックスのみで経皮端子が構成されている。ハイドロキシアパタイトは、歯の成分であり優れた軟組織に対する親和性を示すが、ハイドロキシアパタイトセラミックスは、硬くて脆い性質がある。よって上記経皮端子は硬く、生体内に埋植した場合にハイドロキシアパタイトセラミックスと生体組織との間に隙間ができる場合があり、生体との密着性が悪いと問題点がある。さらに、ハイドロキシアパタイトセラミックスのみで経皮端子を製造する場合には、当該経皮端子のサイズが大きくなってしまうという問題点もある。よって、上記非特許文献2に開示の構成では、上記経皮端子が破損し易く、また、上記経皮端子を生体内に埋植した場合には、患者が当該経皮端子端子の固さにより違和感を生じてしまうという種々の問題点がある。

またその他の例として、生体との密着性を付与すべく、医療用デバイスの基材または医療用材料の基材の表面に、生体親和性の高いリン酸カルシウムを修飾する方法が提案されている。具体的には、例えば、スパッタリングイオンビームを用いて高分子等からなる医療用部品の基材の表面にリン酸カルシウムを修飾する方法が特許文献6に開示されており、ガラスまたはリン酸カルシウム系セラミックス等の基材の表面に、浸漬法によってリン酸カルシウムを修飾させる方法が特許文献7に開示されており、無機生体材料の表面にリン酸カルシウムを析出させる方法が特許文献8に開示されており、医療用材料の表面にリン酸カルシウム等をブラスト処理法などによって機械的に圧接する方法が特許文献9に開示されており、有機高分子等の医療用材料の基材表面に、交互浸漬法を利用してリン酸カルシウムを修飾させる方法が特許文献10に開示されている。

しかしながら、上記特許文献6~10に開示の方法において基材の表面に修飾されるリン酸カルシウムはいずれもアモルファスであり、生体内で溶解し易い。それゆえ、上記特許文献6~10に記載された医療用材料を用いて製造された医療用デバイスの生体親和性は、生体内において長期間持続しない。よって、上記リン酸カルシウムを生体において、溶解させる用途(例えば、骨置換材料)においては、好適に使用することができるが、上記リン酸カルシウムを長期間、体内で保持する用途(例えば、経皮端子)等においては、好適に用いることができない。また、上記特許文献6~10に開示の修飾法では、リン酸カルシウムを基材に、物理的または静電的に固着しており、接着強度が弱いという問題点がある。

そこで、上記リン酸カルシウムを長期間、体内で保持するという用途に対応するために、高分子基材の表面を上記リン酸カルシウムで修飾する方法が求められ、種々提案された。例えば、特許文献11~13に開示されている方法等が提案されている。上記特許文献11には、腹腔内留置カテーテルの高分子基材の表面にハイドロキシアパタイトからなるセラミック多孔質粒子を、接着剤を用いて固定することや、高分子基材を溶融することによって当該セラミック多孔質粒子をその表面に固定することが記載されている。また、特許文献12には高分子基材の表面にハイドロキシアパタイト等のリン酸カルシウムを化学結合させた医療用材料が開示されている。特許文献13には有機繊維集合体又は無機繊維集合体をリン酸カルシウム系化合物で被覆した上で、人工気管等に接合する技術が開示されている。

しかし、特許文献11に記載されているように、カテーテルの表面に生体親和性の高いハイドロキシアパタイトからなる多孔質粒子を接着や溶融させた場合には、カテーテルに直接、ハイドロキシアパタイトを取り付けているため、上記ハイドロキシアパタイトを取り付けた部分の物性が他の部分とは異なってしまうという問題がある。特に、ハイドロキシアパタイトからなる多孔質粒子を溶融によってカテーテルに導入した場合には、カテーテルの物性が損なわれ、破断する恐れがある。また、カテーテルにハイドロキシアパタイトを接着剤によって、直接接着した場合には、接着剤にハイドロキシアパタイトが取り込まれてハイドロキシアパタイトが露出している面積が少なくなったり、接着が不十分である場合にはハイドロキシアパタイトがカテーテルから脱離したりする場合があるという問題点がある。特許文献13に記載されているように、繊維集合体をリン酸カルシウム系化合物で被覆する場合は、リン酸カルシウム系化合物で被覆されていない繊維が露出する恐れがある。また、予め、リン酸カルシウム系で被覆された繊維集合層を作製した上で、プラスチック成形体に接合する必要があるため、複雑な形状の医療機器等に適用することが困難であるという問題点がある。さらに、特許文献13ではリン酸カルシウムを液相析出法で形成しているが、液相析出法で形成されるリン酸カルシウムはアモルファスであるため体内で溶けやすい。また、特許文献13では、段落〔0012〕にも記載の通り、リン酸カルシウムによる被覆の厚さを1μm未満とすることが困難である。これは、液相析出法等の従来の方法では、1μm未満の厚さで工業的に均一に被覆することが困難であり、さらに体内で溶けやすくなるからである。

そこで本発明者らは、シルクフィブロインとハイドロキシアパタイトとが化学結合して作製され、かつ生体親和性が高い、ハイドロキシアパタイト複合体粒子を独自に開発した(特許文献14参照)。そして当該ハイドロキシアパタイト複合体粒子を基体表面に接着することによって生体密着性の高い経皮端子を作製した(非特許文献3参照)。上記経皮端子および当該経皮端子を備えるカテーテルは、従来の経皮端子に比してはるかに生体密着性が高いものであった。

ところで、従来公知のフロック加工法は、電気植毛または電着植毛とも呼ばれており、高圧静電界における静電吸引力を利用して、あらかじめ接着剤を塗布した基材に短繊維(「パイル・フロック」または「パイル」とよぶ)を垂直に植えつける加工法である。また、単に短繊維を植えつけることのみならず、接着剤、短繊維、基材等を選定することによって、各種各様の効果を得ることができるため、広範な分野において利用されている(非特許文献1参照)。例えば、上記フロック加工法は、衣料製品や繊維製品の加工に利用されており(例えば、特許文献1~3参照)、また化粧・美容用具の加工や(例えば特許文献4参照)、ゴム手袋等の弾性材料の加工にも利用されている(例えば特許文献15参照)。しかしながら、これまでに医療用材料の加工においてフロック加工法が用いられた例はない。これは、短繊維を経皮カテーテル等の体内留置型医療機器の表面にフロック加工するなどという、技術的思想自体がそもそも存在しなかったことによる。
【非特許文献1】
「新高分子文庫17 フロック加工の実際」、著者:飯沼憲政、出版社:株式会社高分子刊行会、p1-、発行日:昭和54年8月1日
【非特許文献2】
H. AOKI, in“Medical Applications of Hydroxyapatite” (Ishiyaku EuroAmerica, Inc., 1994) p.133-155
【非特許文献3】
Tsutomu Fruzono, PhD・Shoji Yasuda, MS・Tsuyoshi Kimura, PhD・Singo Kyotani, MD・Junzo Tanaka, PhD・Akio Kishida, PhD, ”Nano‐scaled hydroxyapatite/polymer composite IV. Fabrication and cell adhesion properties of a three‐dimensional scaffold made of composite material with a silk fibroin substrate to develop a percutaneous device”, J Artif Organs (2004) 7:137-144
【特許文献1】
特開平7-116557号公報(公開日:平成7年(1995)5月9日)
【特許文献2】
特表2000-505845号公報(公開日:2000年5月16日)
【特許文献3】
特開平6-141926号公報(公開日:平成6年(1994)5月24日)
【特許文献4】
特開2003-38596号公報(公開日:2003年2月12日)
【特許文献5】
特開平8-206193号公報(公開日:平成8年(1996)8月13日)
【特許文献6】
特開平8-56963号公報(公開日:平成8年(1996)3月5日)
【特許文献7】
特開平7-306201号公報(公開日:平成7年(1995)11月21日)
【特許文献8】
特開昭63-270061号公報(公開日:昭和63年(1988)11月8日)
【特許文献9】
特開平7-303691号公報(公開日:平成7年(1995)11月21日)
【特許文献10】
特開2000-342676公報(公開日:2000年12月12日)
【特許文献11】
特開平10-15061号公報(公開日:平成10年(1998)1月20日)
【特許文献12】
特開2001-172511号公報(公開日:2001年6月26日)
【特許文献13】
特開平06-327757号公報(公開日:平成6年(1994)11月29日)
【特許文献14】
特開2004-51952号公報(公開日:2004年2月19日)
【特許文献15】
米国特許出願公開第2004/0033334号明細書(公開日:2004年2月19日)

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、例えば、体内留置型医療機器(体内留置型医療用デバイス)における生体内挿入部での細菌感染を防止するための経皮端子に関するものであり、または体内でズレを防止する医療機器に関するものであり、より詳細には、基体の表面が生体親和性を有する繊維でフロック加工されており、生体との密着性が高い経皮端子等の体内留置型医療機器に関するものである。また本発明は、上記体内留置型医療機器の製造方法、および上記体内留置型医療機器の製造装置に関するものである。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
生体内に挿入される医療用チューブを当該医療チューブの挿入位置で固定するための経皮端子であって、
当該経皮端子の基体の表面が、生体親和性を有する短繊維でフロック加工されてなり、
上記生体親和性を有する短繊維が、短繊維の形状の基材と生体親和性セラミックスとが結合してなる生体親和性セラミックス複合体からなり、上記生体親和性セラミックスがリン酸カルシウムであることを特徴とする経皮端子。

【請求項2】
 
上記経皮端子の基体の単位面積と当該単位面積に被覆されている短繊維の表面積との割合が少なくとも2倍以上であることを特徴とする請求項1に記載の経皮端子。

【請求項3】
 
上記基材は、高分子基材である、請求項1または2に記載の経皮端子。

【請求項4】
 
上記生体親和性を有する短繊維は、長軸方向の長さが1μm以上1cm未満の範囲内であり、短軸方向の長さが1nm以上1mm未満の範囲内の柱状である、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の経皮端子。

【請求項5】
 
上記経皮端子の基体には、上記医療用チューブの挿入方向に対する当該基体の移動を抑制する鍔部が設けられている、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の経皮端子。

【請求項6】
 
請求項1ないし5のいずれか1項に記載の経皮端子を備えることを特徴とする医療用チューブ。

【請求項7】
 
経皮端子の基体の表面が、生体親和性を有する短繊維でフロック加工されてなる経皮端子を製造するための方法であって、
第1電極板と第2電極板との間へ、表面に接着剤が塗布された経皮端子の基体を配置する工程、
第2電極板上に生体親和性を有する短繊維を載置する工程、
経皮端子の基体を回転させる工程、および
第1電極板と第2電極板に電圧を印加することにより、上記短繊維を起毛させる工程、を含み、
当該第1電極板と経皮端子の基体とが電気的に接続されており、
上記第1電極板と第2電極板との間へ、表面に接着剤が塗布された経皮端子の基体を配置する工程は、
経皮端子への医療用チューブの挿入方向に対する第1電極板および第2電極板の角度が、0°を超え90°未満となるように、第1電極板と第2電極板との間へ、表面に接着剤が塗布された経皮端子の基体を配置する工程である、方法。

【請求項8】
 
上記生体親和性を有する短繊維を加湿する工程をさらに含む、請求項7に記載の方法。

【請求項9】
 
上記生体親和性を有する短繊維は、生体親和性セラミックス、または基材と生体親和性セラミックスとが結合してなる生体親和性セラミックス複合体からなる、請求項7または8に記載の方法。

【請求項10】
 
上記生体親和性セラミックスは、リン酸カルシウムである、請求項9に記載の方法。

【請求項11】
 
上記基材は、高分子基材である、請求項9または10に記載の方法。

【請求項12】
 
上記生体親和性を有する短繊維は、その長軸方向の長さが1μm以上1cm未満の範囲内であり、短軸方向の長さが1nm以上1mm未満の範囲内の柱状である、請求項7ないし11のいずれか1項に記載の方法。

【請求項13】
 
経皮端子の基体の表面が、生体親和性を有する短繊維でフロック加工されてなる経皮端子を製造するための装置であって、
第1電極板、第2電極板、および
経皮端子の基体を支持するための支持部と当該支持部を回転させるための回転部とを備える回転支持部を備え、
重力方向を下とした場合に当該第2電極板は第1電極板の下に配置されており、
当該第2電極板は生体親和性を有する短繊維を載置可能に構成されており、
当該支持部に支持される経皮端子の基体が第1電極板と第2電極板との間に配置されるように回転支持部が配置されており、
当該支持部は第1電極板と電気的に接続されており、かつ当該支持部は経皮端子の基体と電気的に接続可能に構成されており、上記回転支持部は、当該支持部に支持される経皮端子の基体が、第1電極板と第2電極板との間において、経皮端子への医療用チューブの挿入方向に対する第1電極板および第2電極板の角度が、0°を超え90°未満となるように配置されていることを特徴とする装置。

【請求項14】
 
上記生体親和性を有する短繊維を加湿するための加湿手段をさらに備える、請求項13に記載の装置。

【請求項15】
 
上記第1電極板、第2電極板、および支持部を少なくとも収容するための容器と、
当該容器内の湿度を制御するための湿度制御部と、
をさらに備える、請求項13に記載の装置。

【請求項16】
 
生体内に留置する体内留置型医療機器にあって、
当該体内留置型医療機器の基体の表面が、生体親和性を有する短繊維でフロック加工されてなり、
上記生体親和性を有する短繊維が、短繊維の形状の基材と生体親和性セラミックスとが結合してなる生体親和性セラミックス複合体からなり、上記生体親和性セラミックスがリン酸カルシウムであることを特徴とする体内留置型医療機器。

【請求項17】
 
上記体内留置型医療機器の基体の単位面積と当該単位面積に被覆されている短繊維の表面積との割合が少なくとも2倍以上であることを特徴とする請求項16に記載の体内留置型医療機器。

【請求項18】
 
上記基材は、高分子基材である、請求項16または17に記載の体内留置型医療機器。

【請求項19】
 
上記生体親和性を有する短繊維は、長軸方向の長さが1μm以上1cm未満の範囲内であり、短軸方向の長さが1nm以上1mm未満の範囲内の柱状である、請求項16ないし18のいずれか1項に記載の体内留置型医療機器。

【請求項20】
 
上記体内留置型医療機器は、人工血管、ステント、ステントグラフト、人工気管、ペースメーカー、人工心臓及びアクセスポートのうち、いずれか1つの医療機器であることを特徴とする請求項16ないし19のいずれか1項に記載の体内留置型医療機器。

【請求項21】
 
体内留置型医療機器の基体の表面が、生体親和性を有する短繊維でフロック加工されてなる体内留置型医療機器を製造するための方法であって、
第1電極板と第2電極板との間へ、表面に接着剤が塗布された体内留置型医療機器の基体を配置する工程、
第2電極板上に生体親和性を有する短繊維を載置する工程、
体内留置型医療機器の基体を回転させる工程、および
第1電極板と第2電極板に電圧を印加することにより、上記短繊維を起毛させる工程、を含み、
当該第1電極板と体内留置型医療機器の基体とが電気的に接続されており、
上記第1電極板と第2電極板との間へ、表面に接着剤が塗布された経皮端子の基体を配置する工程は、
体内留置型医療機器の挿入方向に対する第1電極板および第2電極板の角度が、0°を超え90°未満となるように、第1電極板と第2電極板との間へ、表面に接着剤が塗布された体内留置型医療機器の基体を配置する工程である、方法。

【請求項22】
 
上記生体親和性を有する短繊維を加湿する工程をさらに含む、請求項21に記載の方法。

【請求項23】
 
上記生体親和性を有する短繊維は、生体親和性セラミックス、または基材と生体親和性セラミックスとが結合してなる生体親和性セラミックス複合体からなる、請求項21または22に記載の方法。

【請求項24】
 
上記生体親和性セラミックスは、リン酸カルシウムである、請求項23に記載の方法。

【請求項25】
 
上記基材は、高分子基材である、請求項23または24に記載の方法。

【請求項26】
 
上記生体親和性を有する短繊維は、その長軸方向の長さが1μm以上1cm未満の範囲内であり、短軸方向の長さが1nm以上1mm未満の範囲内の柱状である、請求項21ないし25のいずれか1項に記載の方法。

【請求項27】
 
体内留置型医療機器の基体の表面が、生体親和性を有する短繊維でフロック加工されてなる体内留置型医療機器を製造するための装置であって、
第1電極板、第2電極板、および
体内留置型医療機器の基体を支持するための支持部と当該支持部を回転させるための回転部とを備える回転支持部を備え、
重力方向を下とした場合に当該第2電極板は第1電極板の下に配置されており、
当該第2電極板は生体親和性を有する短繊維を載置可能に構成されており、
当該支持部に支持される体内留置型医療機器の基体が第1電極板と第2電極板との間に配置されるように回転支持部が配置されており、
当該支持部は第1電極板と電気的に接続されており、かつ当該支持部は体内留置型医療機器の基体と電気的に接続可能に構成されており、上記回転支持部は、当該支持部に支持される体内留置型医療機器の基体が、第1電極板と第2電極板との間において、体内留置型医療機器の挿入方向に対する第1電極板および第2電極板の角度が、0°を超え90°未満となるように配置されていることを特徴とする装置。

【請求項28】
 
上記生体親和性を有する短繊維を加湿するための加湿手段をさらに備える、請求項27に記載の装置。

【請求項29】
 
上記第1電極板、第2電極板、および支持部を少なくとも収容するための容器と、
当該容器内の湿度を制御するための湿度制御部と、
をさらに備える、請求項27または28に記載の装置。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2007546527thum.jpg
State of application right Registered
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