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PH-RESPONSIVE SUSTAINED RELEASE CARRIER FOR DRUG AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME

Patent code P110005804
File No. S2010-0573-N0
Posted date Sep 29, 2011
Application number P2010-051653
Publication number P2011-184364A
Patent number P5569783
Date of filing Mar 9, 2010
Date of publication of application Sep 22, 2011
Date of registration Jul 4, 2014
Inventor
  • (In Japanese)岡元 孝二
  • (In Japanese)三宅 雅人
  • (In Japanese)古田 雅一
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人九州工業大学
Title PH-RESPONSIVE SUSTAINED RELEASE CARRIER FOR DRUG AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a carrier having a pH-dependent property such as a property resisting to decomposition in stomach and delivered to small intestine as it is, and decomposed in the small intestine to release the drug and absorb in the intestine, or a property to be absorbed in the small intestine as it is before decomposition.
SOLUTION: The pH-responsive sustained release carrier for drug includes nanoparticles of an N-acyl, preferably N-acetyl water-soluble elastin. Such pH-responsive sustained release carrier for drug can be produced by irradiating a coacervate liquid droplet of the N-acyl water-soluble elastin with radiation such as γ rays to convert the liquid droplet to nanoparticles.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)



ドラッグデリバリーシステム(DDS)は「薬剤を必要な時に、必要な場所で、必要な量だけ作用させる」ことを目的としており、薬物の効率的な活用や副作用の低減、患者のQOLの向上のためにも非常に重要な役割を果たすことが期待されている。現在、経口、静脈注射、経皮、経肺といった様々な投与形態での技術開発が進んでいる。





例えば、経肺投与は、肺癌、肺感染症、アレルギー性肺疾患などに直接投与できるルートであり、薬物の有効性を高めるとともに全身への曝露を低減させることができる。Pfizer社のインスリン粉末吸入剤であるExuberaは、粒子サイズが約3μmに最適化されたヒトインスリンがそれぞれマンニトール、グリシン、およびクエン酸ナトリウムとともに製剤としてパッケージされたもので、非多孔性のスプレードライ品である。これは、世界初の全身投与吸入剤として2006年に発売されたが、わずか2年で販売中止になった。これは、コストの高さ、デバイスの適正使用の難しさ、製剤の分散性の確保といった経肺投与に対する問題点を浮き彫りにした。





経皮吸収は、適用面積が大きいことから期待されている投与形態である。これは、最初の血液循環で、肝臓をバイパスできるので、薬効成分が壊れずに静脈注射と同じように最も有効に利用でき、注射のような痛みは伴わない。代表的なものとして、ニトロダームTTSがある。これは、冠状動脈を広げる働きのあるニトログリセリンを含んだパッチを胸や腕に貼り付けることで狭心症発作を予防できる。しかし、角質層による抵抗から薬の皮膚吸収に時間遅れが生じるために、注射のような即効性はないので、発作予防には有効だが、発作が起こってからはほとんど効果がない。また、経皮吸収製剤には透過促進剤などの皮膚吸収を促進するための添加剤が用いられているために皮膚の敏感な人はこれらの物質によって皮膚刺激を受けることがある。





以上のような投与経路は、いずれも患者のQOLの向上や経済的なコストの観点でみるとまだまだ改良の余地が多いと考えられる。その中で、経口投与は、利便性の高さから現在最も汎用されている投与経路であり、安全でコストが嵩まないという利点を持つことから、患者のQOL向上のためには、他の投与経路と比較して一番望ましい投与経路であると考えられる。また、経口投与はインスリンの注射による投与などでしばしば問題となる、抹消における高インスリン血症も起こしにくいなどの利点を持つ。しかしながら、消化管内での放出制御や消化酵素からの保護、吸収改善などの問題点もある。このような問題点を解消して、胃では分解されないでそのまま小腸に達することができ、小腸で分解されて薬物が吸収される性質をもつ担体を作製する必要がある。





一方、本発明者らは、生体高分子であるエラスチンに着目し、その薬物担体としての応用を検討してきた。エラスチンは、動物の大動脈や項靭帯や皮膚などの主要な構成成分である。エラスチンは、不溶性だが酸やアルカリ処理によって可溶化される。その可溶化エラスチンは水溶液中においてコアセルベーションと呼ばれる現象を引き起こす。これは、エラスチン水溶液を体温付近まで加熱すると白濁し、そのまま放置すると透明な平衡溶液と淡黄色の高粘性なコアセルベートの2層に分離し、冷却すると元の均一溶液に戻るという可逆的な一連の現象のことをいう(特許文献1、2参照)。本発明者らは、このコアセルベーション時に形成されるコアセルベート液滴に着目し、これにγ線を照射することでより安定なナノ粒子を作製することに成功した。そして、本発明者らは、かかるナノ粒子の作製技術の応用開発にも努めてきた。

Field of industrial application (In Japanese)



本発明は、水溶性エラスチンを利用したpH応答性薬物徐放担体とその製造方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
pH変化に応答して粒径が変化する、γ線の照射によりN-アシル水溶性エラスチンを架橋して得られたナノ粒子からなるpH応答性薬物徐放担体。

【請求項2】
 
pH変化に応答して薬物放出を調節する、γ線の照射によりN-アシル水溶性エラスチンを架橋して得られたナノ粒子からなるpH応答性薬物徐放担体。

【請求項3】
 
N-アシル水溶性エラスチンのコアセルベート液滴に放射線を照射し、該液滴をナノ粒子化することを特徴とするpH応答性薬物徐放担体の製造方法。

【請求項4】
 
高分子量水溶性エラスチンのコアセルベート液滴に放射線を照射し、ナノオーダーの粒径をもつ粒子を得るナノ粒子の製造方法において、
前記高分子量水溶性エラスチンとして分子量が8000以上のものを用い、
濃度0.1~60mg/mlの前記高分子量水溶性エラスチンの溶液を昇温速度0.1~40℃/minで加熱することにより前記コアセルベート液滴を形成し、
照射温度20~80℃、照射量5~60kGyの範囲で前記照射を行うことを特徴とするナノ粒子の製造方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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