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(In Japanese)蛋白質架橋阻害剤

Patent code P120006572
File No. I018P010WO1
Posted date Jan 30, 2012
Application number P2010-524739
Patent number P5606913
Date of filing Aug 11, 2009
Date of registration Sep 5, 2014
International application number JP2009064206
International publication number WO2010018837
Date of international filing Aug 11, 2009
Date of international publication Feb 18, 2010
Priority data
  • P2008-207315 (Aug 11, 2008) JP
Inventor
  • (In Japanese)御子柴 克彦
  • (In Japanese)貫名 信行
  • (In Japanese)尾崎 庄一郎
  • (In Japanese)濱田 耕造
  • (In Japanese)後藤 純一
  • (In Japanese)鈴木 商信
  • (In Japanese)戎井 悦子
  • (In Japanese)寺内 明子
Applicant
  • (In Japanese)国立研究開発法人科学技術振興機構
Title (In Japanese)蛋白質架橋阻害剤
Abstract (In Japanese)本発明は、下記の一般式(1)~(13)のいずれかの式によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、蛋白質架橋阻害剤を提供する。
(1)R3-[-X-B(ZR1)-Y-B(ZR2)-W-]n-R4
(2)R3-[-X-B(ZR1)-Y-]n-R4
(3)R3-[-B(ZR1)-Y-B(ZR2)-W-]n-R4
(4)R3-[-X-B(ZR1)-]n-R4
(5)R3-[-B(ZR2)-W-]n-R4
(6)R3-X-B(ZR1)-T[B(ZR2)-W-R42
(7)R3-B(OH)2
(8)R3-B(ZR1)-X-B(ZR2)-R4
(9)R3-B(R1)-O-B(R2)-R4
(10)R3-[-X-B(ZR1)-Y-B(ZR2)-]n-R4
(11)R3-[-X-B(ZR1)-Y-B(ZR2)-W-Q-]n-R4
(12)R3-[-P-X-B(ZR1)-Y-B(ZR2)-W-]n-R4
(13)[R3-X-B(ZR1)-Y]2B(ZR2)、
〔式中、各記号は明細書中の定義と同義である。〕
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

カルシウムイオンは生体に重要で、生体を構成する細胞内Ca2+濃度は10-7Mで細胞外の一万分の一と極端に低い。細胞が刺激を受けると細胞内Ca2+が増し、Ca2+波をつくり、緩除な細胞内Ca2+振動を起こし、生理機能を起こす。

SOCE(ストア作動性Ca2+流入:store-operated calcium entry)は、容量性Ca2+流入(capacitive calcium entry)とも呼ばれ、細胞内Ca2+貯蔵庫枯渇に伴って細胞外からCa2+を流入させる機構であり、細胞内Ca2+シグナルを長期的に持続させる上で重要である。SOCEはIcrac(calcium release-activated calcium-selective current)として計測されている。SOCE、Icracチャネルは、重症複合型免疫不全症(severe combined immunodeficiency:SCID)の患者のT細胞で欠損していることが明らかになっている。さらに、STIM(stromal interaction molecule)という蛋白質が小胞体内のCa2+の枯渇を感知してその情報を細胞膜へと伝え、細胞膜に存在しIcracチャネルのポアを形成しているCRACM(calcium release-activated calcium modulator)(Orai)を活性化していることも分かってきた。

細胞外からの刺激は細胞膜上のレセプターにより認識されて、その情報がG蛋白質を介してPLC(フォスフォリパーゼC)を活性化して細胞膜にあるイノシトールリン脂質であるPIP2(フォスファチジルイノシトール2リン酸)を水解して、ジアシルグリセロールとIP3(イノシトール3リン酸)を産出する。ジアシルグリセロールはプロテインキナーゼCを活性化して蛋白質をリン酸化して、様々な生理現象を引き起こす。IP3はIP3レセプターに働いてCa2+を放出する。本発明者らは、ミュータントマウスでIP3レセプター分子を発見し、膜蛋白質の全塩基配列の決定に成功した(非特許文献1)。また小胞体にIP3レセプターが局在し、これがカルシウムチャネルであることを明らかにした(非特許文献1~5)。さらに本発明者らは、IP3レセプターが発生・分化や神経可塑性や様々な情報伝達に関わる分子であることを明らかにしてきた(非特許文献6~11)。またIP3レセプターは細胞膜表面のCa2+チャネルとも結合することを明らかにした(非特許文献12)。

2-アミノエチル ジフェニルボリネート(2-APB:C6H5B(OCH2CH2NH2)C6H5)が現在ではIP3レセプターの阻害剤として国際的に認知され、Sigmaで発売されている。これはSOCEを阻害することにより細胞内カルシウム濃度を下げる。本発明者らは細胞内カルシウムの濃度を調節する化合物を合成し、見出してきた(特許文献1、特許文献2、特願2008-028152)。

アルツハイマー病、パーキンソン病、セリアック病、白内障、狂牛病、先天性葉状魚鱗症、先天性止血障害症等の難病の原因が蛋白質の異常架橋反応に基づくことがわかってきている(非特許文献13、非特許文献14)。また、ハンチントン病の原因がポリグルタミンの異常凝集であることもわかってきている(非特許文献15)。

トランスグルタミナーゼ(Transglutaminase)は、Ca2+の存在によって活性化される酵素であり、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病等の神経疾患に関与することが最近知られるようになったので、これら新規阻害剤が疾病治療薬として有効であると考えられた(非特許文献16、非特許文献17)。グルタミンのアミド基とリジンのアミノ基とから脱アンモニアによりイソペプチド結合をつくる反応が蛋白質の架橋の主反応である。この反応を引き起こす酵素トランスグルタミナーゼの阻害剤が前記神経疾患に効くメカニズムが明らかにされた(非特許文献19)。それを根拠にしてトランスグルタミナーゼの阻害剤をアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病等の難病の治療薬として開発する研究が多い(非特許文献17~23)が、これまでにトランスグルタミナーゼの阻害活性をもつホウ素化合物の報告例はない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、ホウ素化合物を含む蛋白質架橋阻害剤に関する。さらに本発明は、これらの用途に有用な新規ホウ素化合物に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記の一般式(8)によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩;
(8)R3-B(ZR1)-X-B(ZR2)-R4
〔式中、Bはホウ素原子を表し、Zは、O又はSであり、R1及びR2は、独立に、H、-(CH2m-NR5R6、-CO-(CH2m-NR7R8、-COCH(NH2)-R9、-CH2CH(NH2)-R10、-CHR11R12、-COCH(-NR13R14)-R15、-COCH(NH2)-(CH2mNHCR18NH2、-COCH(NH2)-(CH2m-COR19、-COR20、-(CH2m-R22、-O(CH2mNH2、-COCH(NH2)-(CH2m-R23、-(CH2CH2NH)2-R23
【化1】
 
(省略)
及びヘテロシクリルアルキルから選択される基であるか、或いは、R1とR2が結合していてもよく、ここで、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R19、R20及びR22は、独立に、Hであるか、或いは、それぞれ置換又は未置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミノアルキルカルボニル、ヒドロキシ、芳香族の基又はヘテロシクリルアルキルであり、R18はオキソまたは=NHであり、R23は蛍光基であり、mは1~5の整数であり、R3及びR4は、H、OH、CH2OH、CH2OCH2OCH3、シアノ、アリールオキシ或いは、それぞれ置換若しくは未置換の、アルキル又はアリールであり、Xは、
【化2】
 
(省略)
である。〕。

【請求項2】
 
下記の一般式(8’)
(8’)R3’-B(ZR1’)-X’-B(ZR2’)-R4
〔式中、Bはホウ素原子を表し、Zは、O又はSであり、R1’及びR2’は、H、-(CH2m-NR5’R6’、-CHR11’R12’、-COCH(NH2)-(CH2mNHCONH2、-COCH(NH2)-(CH2m-COR19’であり、ここでR5’、R6’、R11’、R12’、R19’は独立にHであるか、或いは、それぞれ置換又は未置換の、アミノ、ヘテロシクリル、アリールオキシであり、R3’及びR4’は、H、アリール、ヘテロシクリルであり、X’は、
【化3】
 
(省略)
であり、mは1~5の整数である。〕によって表される、化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】
 
【化4】
 
(省略)

【化5】
 
(省略)

【化6】
 
(省略)

【化7】
 
(省略)

【化8】
 
(省略)

【化9】
 
(省略)

【化10】
 
(省略)

【化11】
 
(省略)

【化12】
 
(省略)
のいずれかである、請求項1又は2記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】
 
請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、蛋白質架橋阻害剤。

【請求項5】
 
請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、蛋白質の架橋によって引き起こされる疾患の予防及び/又は治療薬。

【請求項6】
 
該蛋白質の架橋によって引き起こされる疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、セリアック病、白内障、狂牛病、先天性葉状魚鱗症及び先天性止血障害症から選択されるものである、請求項5に記載の予防及び/又は治療薬。

【請求項7】
 
蛋白質の架橋によって引き起こされる疾患の予防及び/又は治療に使用する請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】
 
該蛋白質の架橋によって引き起こされる疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、セリアック病、白内障、狂牛病、先天性葉状魚鱗症及び先天性止血障害症から選択されるものである、請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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