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SCREENING METHOD OF INHIBITOR OF PRODUCTION OF INDOXYL SULFURIC ACID, INHIBITOR OF METABOLIC PRODUCTION OF INDOXYL SULFURIC ACID, AND MITIGATOR OF KIDNEY DAMAGE meetings

Patent code P120006602
File No. 09037AB/S2009-1084
Posted date Feb 6, 2012
Application number P2010-234185
Publication number P2011-107130A
Patent number P5655243
Date of filing Oct 19, 2010
Date of publication of application Jun 2, 2011
Date of registration Dec 5, 2014
Priority data
  • P2009-240062 (Oct 19, 2009) JP
Inventor
  • (In Japanese)齋藤 秀之
  • (In Japanese)濱田 哲暢
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人熊本大学
Title SCREENING METHOD OF INHIBITOR OF PRODUCTION OF INDOXYL SULFURIC ACID, INHIBITOR OF METABOLIC PRODUCTION OF INDOXYL SULFURIC ACID, AND MITIGATOR OF KIDNEY DAMAGE meetings
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a screening method of an inhibitor of the production of an indoxyl sulfuric acid, an inhibitor of the metabolic production of an indoxyl sulfuric acid, and a mitigator of kidney damage capable of exploring substance impeding metabolic production in the liver of the indoxyl sulfuric acid (IS), a typical uremia substance quickly.
SOLUTION: There are provided the screening method of the inhibitor of the production of the indoxyl sulfuric acid which includes incubating indole and a test substance under the presence of the liver S9 fraction and selecting the test substance impeding production of the indoxyl sulfuric acid, the inhibitor of the metabolic production of the indoxyl sulfuric acid, and the mitigator of the kidney damage which includes the substance impeding production of the indoxyl sulfuric acid obtained by the method.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

慢性腎臓病は、「蛋白尿などの腎障害の存在を示す所見」もしくは「腎機能低下」が3か月以上続く状態のことを言う。腎障害は心血管疾患と密接な関わりがあることがわかっており、その死亡率を合わせると、悪性新生物とほぼ同程度の死因となっている。世界的に透析患者数は増加しており、医療費の増大、QOLの低下が問題となっている。慢性腎臓病は、今後もその増悪が懸念されている。

急性腎障害は、短期間で、腎機能に重度の障害が生じる症候群であり、例えば、腎血流量の低下(心不全、出血、低血圧、脱水(嘔吐、下痢など))、尿細管障害(腎炎、虚血、薬物・毒物 (cisplatinなど)による)、尿流障害(尿路結石、前立腺肥大)といった障害が挙げられる。急性腎不全となると、半数以上が死亡もしくは腎機能不完全回復となり予後が悪いため、早期治療及び予後の改善を図ることが望まれている。

インドキシル硫酸(IS)は、腎機能低下時において高い血中濃度を示す尿毒症物質である。インドキシル硫酸(IS)は、腎障害の進展因子であること、腎の線維化及び糸球体硬化などに関与すること、活性酸素の誘導・ラジカルスカベンジャーの減少を引き起こすことが知られており、腎障害を悪化・進展させるリスク因子として知られている。尿毒症物質インドキシル硫酸に関連する文献としては、非特許文献1から11を挙げることができる。

非特許文献3には、血清インドキシル硫酸濃度が、血清尿素窒素(BUN)及び血清クレアチニン値(SCr)と相関することが記載されている。また、本発明者らは、抗癌薬により誘発した腎障害モデル動物を用い、クレメジン投与により血中・腎組織中のIS蓄積が低下すること、それに伴い腎障害が顕著に低減することを見い出し、障害進展因子としてのISの病態学的役割の一端を明らかにしている(非特許文献1)。

一方、インドキシル硫酸(IS)産生阻害化合物の探索に着目したスクリーニング方法については、これまでに報告されていない。従来、腎不全の治療剤としては、腸管内で尿毒症物質の前駆物質を吸着させることで腎臓の負担を軽減し、腎不全の発症又は進行を抑制する経口吸着剤(クレメジン(登録商標))が用いられている。しかしながら、この治療薬は大量服用する必要があるためコンプライアンスが不良である他、吸着特異性を有していないため、他の治療剤と併用する場合に注意が必要などの問題点がある。一方、吸着によらないで選択的に腸管内のインドール量を低減させるトリプトファナーゼ阻害作用を成分とする治療剤(カプセル充填化ビフィズス菌)の有用性が報告されているが実用化には至っていない。インドキシル硫酸(IS)の体内産生を抑制する治療薬や技術は未だ報告がなく確立されていない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、インドキシル硫酸の産生の阻害剤のスクリーニング方法に関する。さらに本発明は、上記スクリーニング方法により得られるインドキシル硫酸の産生の阻害剤を含むインドキシル硫酸代謝産生阻害剤及び腎障害軽減剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
インドール、肝臓S9画分、β-NADPH、3'-ホスホアデノシン-5'-ホスホ硫酸(PAPS)、ウリジンニリン酸グルクロン酸(UDPGA)、及び被験物質を含む混合液をインキュベートし、インドキシル硫酸の産生を阻害する被験物質を選択することを含む、インドキシル硫酸の産生の阻害剤のスクリーニング方法。

【請求項2】
 
肝臓S9画分が、哺乳動物の肝臓S9画分である、請求項1に記載のスクリーニング方法。

【請求項3】
 
肝臓S9画分が、ラット肝臓S9画分である、請求項1又は2に記載のスクリーニング方法。

【請求項4】
 
肝臓S9画分、インドール、β-NADPH、3'-ホスホアデノシン-5'-ホスホ硫酸(PAPS)、及びウリジンニリン酸グルクロン酸(UDPGA)を含む、請求項1から3の何れかに記載のスクリーニング方法を行うためのキット。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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