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MUCOSAL IMMUNE REGULATING AGENT

Patent code P120006876
File No. 11006AA
Posted date Mar 16, 2012
Application number P2011-175781
Publication number P2013-035817A
Patent number P5799461
Date of filing Aug 11, 2011
Date of publication of application Feb 21, 2013
Date of registration Sep 4, 2015
Inventor
  • (In Japanese)三隅 将吾
  • (In Japanese)庄司 省三
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人熊本大学
Title MUCOSAL IMMUNE REGULATING AGENT
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method with which TGDK (Tetra-galloyl-D-Lys(K)) is synthesized via a liquid phase synthesis method, and to examine a new biological action of TGDK.
SOLUTION: A new liquid phase synthesis method of N2,N6-bis[N2,N6-bis(3,4,5-trihydroxybenzoyl)-L-lysyl]-N-(2-aminoethyl)-L-lysine amide (TGDK), and a mucosal immune regulating agent including the compound are disclosed.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

粘膜免疫系は、体の中で最大の免疫装置である。腸管粘膜免疫系(GALT)および鼻腔粘膜系(NALT)の粘膜免疫には大きな特徴がある。前者は食品のように安全なものと、病原細菌のように病原性のあるものを識別・判別し、食品は取込まれ、病原細菌は排除されている。後者の鼻腔免疫系は吸気により、侵入するウイルス等病原微生物の除去に必須である。これらの粘膜免疫系で病原細菌等の異物を感知する細胞としてM細胞がそれぞれの上皮組織に存在する。それぞれの粘膜組織に侵入した抗原(病原性細菌等)はそれぞれの粘膜上皮組織に存在するM細胞を介してその下流に存在する粘膜固有層にトランスサイトーシス(転移送)され、粘膜固有免疫系を賦活し、生体防御に極めて重要な働きをしている。従って、このM細胞に生体防御に関わる物質を効率的かつ特異的に送り込むことにより、疾病を予防又は治療することが可能になる。

本発明者は、このM細胞に特異的に標的する物質として、TGDK (Tetra-galloyl-D-Lys(K))を報告している(非特許文献1)。非特許文献1では、オリゴD-Lys-樹脂を出発原料として固相法によりTGDKを合成する方法が記載されている。

また特許文献1にも、式1:TGDK-CH2-CH2-NH-R(式中、TGDK-CH2-CH2-NH-は、2-[ N-α, N-ε-bis(N-α, N-ε-digalloyllysinyl)lysinyl]aminoethylamino基を示し、Rは、水素原子;ペプチド結合を介して活性エステル基を有する基;ペプチド結合を介してSH基と結合する基;ペプチド結合を介して結合しているペプチド、タンパク質、脂質又は糖:あるいはシッフベースを介して結合しているペプチド、タンパク質、脂質又は糖を示す。)で示される化合物からなる腸管免疫賦活剤が記載されている。特許文献1には、上記のTGDKがM細胞を識別することが記載されている。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、N2, N6-ビス[N2, N6-ビス(3,4,5-トリヒドロキシベンゾイル)-D-リシル]- N-(2-アミノエチル)-D-リジンアミド(TGDK)の新規な液相合成方法と、上記化合物を含む粘膜免疫制御剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
以下の工程(1)~(6)を含む、D-リジンメチルエステル二塩酸塩からN2, N6-ビス[ N2, N6-ビス(3,4,5-トリヒドロキシベンゾイル)-D-リシル]-N-(2-アミノエチル)- D -リジンアミドを合成する方法。
(1)D-リジンメチルエステル二塩酸塩を、3,4,5-トリメトキシベンゾイルクロライドの存在下で反応させることにより、N2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リジンメチルエステルを製造する工程;
(2)工程(1)で得たN2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リジンメチルエステルをアルカリとメタノールで処理して、N2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リジンを製造する工程;
(3)工程(2)で得たN2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リジンを、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)とN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で反応させ、更にD-リジンメチルエステルを添加して反応させて、N2, N6-ビス[ N2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リシル]-D-リジンメチルエステルを製造する工程;
(4)工程(3)で得たN2, N6-ビス[ N2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リシル]-D-リジンメチルエステルをアルカリとメタノールで処理して、N2, N6-ビス[ N2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リシル]-D-リジンを製造する工程;
(5)工程(4)で得たN2, N6-ビス[ N2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リシル]-D-リジンを、2-[1H-ベンゾトリアゾール-1-イル]-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びエチレンジアミンの存在下で反応させて、N2, N6-ビス[ N2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リシル]-N-(2-アミノエチル)-D-リジンアミドを製造する工程;及び
(6)工程(5)で得たN2, N6-ビス[ N2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リシル]-N-(2-アミノエチル)-D-リジンアミドを、三臭化ホウ素の存在下で脱メチル化して、N2,N6-ビス[N2, N6-ビス(3,4,5-トリヒドロキシベンゾイル)-D-リシル]- N-(2-アミノエチル)-D-リジンアミドを製造する工程。

【請求項2】
 
以下の工程(1)~(6)を含む、N2,N6-ビス[N2, N6-ビス(3,4,5-トリヒドロキシベンゾイル)-D-リシル]- N-(2-アミノエチル)- D-リジンアミド(TGDK)、又はこれにペプチド、タンパク質、脂質又は糖が結合している化合物を有効成分として含む、粘膜免疫制御剤の製造方法。
(1)D-リジンメチルエステル二塩酸塩を、3,4,5-トリメトキシベンゾイルクロライドの存在下で反応させることにより、N2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リジンメチルエステルを製造する工程;
(2)工程(1)で得たN2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リジンメチルエステルをアルカリとメタノールで処理して、N2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リジンを製造する工程;
(3)工程(2)で得たN2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リジンを、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)とN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で反応させ、更にD-リジンメチルエステルを添加して反応させて、N2, N6-ビス[ N2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リシル]-D-リジンメチルエステルを製造する工程;
(4)工程(3)で得たN2, N6-ビス[ N2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リシル]-D-リジンメチルエステルをアルカリとメタノールで処理して、N2, N6-ビス[ N2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リシル]-D-リジンを製造する工程;
(5)工程(4)で得たN2, N6-ビス[ N2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リシル]-D-リジンを、2-{1H-ベンゾトリアゾール-1-イル}-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びエチレンジアミンの存在下で反応させて、N2, N6-ビス[ N2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リシル]-N-(2-アミノエチル)-D-リジンアミドを製造する工程;及び
(6)工程(5)で得たN2, N6-ビス[ N2, N6-ビス(3,4,5-トリメトキシベンゾイル)-D-リシル]-N-(2-アミノエチル)-D-リジンアミドを、三臭化ホウ素の存在下で脱メチル化して、N2,N6-ビス[N2, N6-ビス(3,4,5-トリヒドロキシベンゾイル)-D-リシル-N-(2-アミノエチル)-D-リジンアミドを製造する工程。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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