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(In Japanese)パラテルフェニル化合物、その薬理学的に許容される塩、その製造方法及び用途

Patent code	P120007069
File No.	J123
Posted date	Mar 26, 2012
Application number	P2009-531283
Patent number	P5408660
Date of filing	Sep 4, 2008
Date of registration	Nov 15, 2013
International application number	JP2008065999
International publication number	WO2009031627
Date of international filing	Sep 4, 2008
Date of international publication	Mar 12, 2009
Priority data	P2007-229029 (Sep 4, 2007) JP
Inventor	(In Japanese)越野広雪 (In Japanese)高橋俊哉 (In Japanese)阿部尚樹 (In Japanese)小野瀬淳一
Applicant	(In Japanese)学校法人東京農業大学
Title	(In Japanese)パラテルフェニル化合物、その薬理学的に許容される塩、その製造方法及び用途
Abstract	(In Japanese)本発明は、式（1）で示されるパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩及びその製造方法及び用途を提供する。（式中、R₁及びR₂は、それぞれ独立に、炭素数1～6のアルキル基、環状アルキル基、アルコキシアルキル基、シロキシアルキル基、フェニル基又は炭素数3又は4のアルキレン基を表し、R₃及びR₄は、それぞれ独立に、水素又は水酸基の保護基を表す。）本発明によれば、化学合成により、腫瘍壊死因子（TNF）－α産生阻害活性を有する化合物を提供することができる。前記化合物は有害な作用もなく、自己免疫疾患、アレルギー疾患等の治療剤として有用である。
Outline of related art and contending technology	(In Japanese) 本発明者らは、イボタケ科の担子菌類に属するキノコであるセレフォラヴァイアリス（Thelephora vialis）に含まれるジベンゾフラン化合物が、ラジカル消去活性、β－ヘキソサミニダーゼ放出抑制活性及び腫瘍壊死因子（TNF）－α産生阻害活性を有していることを見いだした（特許文献1）。化学合成で製造可能な抗アレルギー性物質としては、たとえば、下記式（I）で示されるパラテルフェニル化合物がある（特許文献2）。【化1】（式中、R¹～R¹³は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ等であり、Xは－O－、－CH₂－、－NR¹⁴－又は－S(O)_p－であり、Yは低級アルキル又は低級アルケニル等である。）上記パラテルフェニル化合物は、成熟B細胞が抗体産生細胞に分化し抗体を産生するまでの過程においてIgE産生を抑制し、且つ同時に産生されるIgG、IgM及び／又はIgAの産生を抑制しないか又は非常に弱く抑制する物質を含有するIgE選択的産生抑制剤である。【特許文献1】特開2007－70251号公報【特許文献2】国際公開第98／04508号パンフレット
Field of industrial application	(In Japanese) 本発明は、新規パラテルフェニル化合物、その薬理学的に許容される塩、その製造方法及び用途に関し、詳細には、自己免疫疾患治療剤、アレルギー疾患治療剤などの医薬として有用な化合物、その薬理学的に許容される塩、その製造方法及び用途に関する。
Scope of claims	(In Japanese) 【請求項1】式（1）にて示されるパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩。【化1】（式（1）中、R₁及びR₂は、それぞれ独立に、炭素数1～6のアルキル基、炭素数3～6の環状アルキル基、炭素数1～6のアルキル基に炭素数1～6のアルコキシ基が1個以上置換してなるアルコキシアルキル基、アルキル基の炭素数が1～6であるシロキシアルキル基又はフェニル基を表し、R₁とR₂とが結合して炭素数3又は4のアルキレン基を形成していてもよい。R₃及びR₄は、それぞれ独立に、水素、シリル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、シロキシアルキル基又はアシル基を表す。）【請求項2】 R₁及びR₂が、それぞれ独立に、炭素数1～6のアルキル基であり、R₃及びR₄が、それぞれ独立に、水素、炭素数1～4のアルキル基又はR₅OCH₂－（ここで、R₅は炭素数1～4のアルキル基を表す）で示される基である、請求項1に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩。【請求項3】 R₃及びR₄が、ともに水素であることを特徴とする、請求項2に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩。【請求項4】 R₃及びR₄が、ともにR₅OCH₂－（ここで、R₅は炭素数1～4のアルキル基を表す）で示される基であることを特徴とする、請求項2に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩。【請求項5】 2',3',4,4''-テトラヒドロキシ-5',6'-ジメチルパラテルフェニル、又は4,4''-ジヒドロキシ-2',3'-ビス（メトキシメトキシ）-5',6'-ジメチルパラテルフェニルである、請求項1に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩。【請求項6】式（2）で示される化合物と、式（3）で示される有機ホウ素化合物とを反応させて式（4）で示されるパラテルフェニル化合物とし、必要に応じてR₃’及び／又はR₄’を脱離させることを特徴とする、請求項1～請求項5のいずれか1項に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。【化2】（式（2）中、R₁及びR₂は、それぞれ独立に、炭素数1～6のアルキル基、炭素数3～6の環状アルキル基、炭素数1～6のアルキル基に炭素数1～6のアルコキシ基が1個以上置換してなるアルコキシアルキル基、アルキル基の炭素数が1～6であるシロキシアルキル基又はフェニル基を表し、R₁とR₂とが結合して炭素数3又は4のアルキレン基を形成していてもよい。R₃’及びR₄’はそれぞれ独立に、シリル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、シロキシアルキル基又はアシル基を表し、R₆及びR₇は、それぞれ独立に脱離基を表す。）【化3】（式（3）中、R₈はシリル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、シロキシアルキル基又はアシル基を表す。）【化4】（式（4）中、R₁及びR₂は、それぞれ独立に、炭素数1～6のアルキル基、炭素数3～6の環状アルキル基、炭素数1～6のアルキル基に炭素数1～6のアルコキシ基が1個以上置換してなるアルコキシアルキル基、アルキル基の炭素数が1～6であるシロキシアルキル基又はフェニル基を表し、R₁とR₂とが結合して炭素数3又は4のアルキレン基を形成していてもよい。R₃’及びR₄’は、それぞれ独立に、シリル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、シロキシアルキル基又はアシル基を表す。）【請求項7】式（2）で示される化合物が、式（5）の化合物に、シリル基、アルキル基、アルコキシアルキル基、シロキシアルキル基又はアシル基を導入することによって得られることを特徴とする、請求項6に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。【化5】（式（5）中、R₁及びR₂は、それぞれ独立に、炭素数1～6のアルキル基、炭素数3～6の環状アルキル基、炭素数1～6のアルキル基に炭素数1～6のアルコキシ基が1個以上置換してなるアルコキシアルキル基、アルキル基の炭素数が1～6であるシロキシアルキル基又はフェニル基を表し、R₁とR₂とが結合して炭素数3又は4のアルキレン基を形成していてもよい。R₆及びR₇は、それぞれ独立に脱離基を表す。）【請求項8】シリル基が3置換シリル基であり、アルキル基が炭素数1～6のアルキル基であり、アルコキシアルキル基が、炭素数1～6のアルキル基に炭素数1～6のアルコキシ基が1個以上置換してなるアルコキシアルキル基であり、シロキシアルキル基が炭素数1～6のアルキル基を有するシロキシ基であり、アシル基がアセチル基またはフェニルアセチル基であることを特徴とする、請求項6又は請求項7に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。【請求項9】 R₃’及びR₄’が、それぞれ独立に、炭素数1～4のアルキル基、又はR₅OCH₂－（ここで、R₅は炭素数1～4のアルキル基を表す）で示される基であることを特徴とする、請求項6に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。【請求項10】 R₆及びR₇が、それぞれ独立に、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基（アルキルは置換されていてもよい）又はアリールスルホニルオキシ基（アリールは置換されていてもよい）であることを特徴とする、請求項6～請求項9のいずれか1項に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。【請求項11】 R₈が、tert-ブチルジメチルシリル基であることを特徴とする、請求項6～請求項10のいずれか1項に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩の製造方法。【請求項12】請求項2～請求項5のいずれか1項に記載のパラテルフェニル化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする、医薬。【請求項13】腫瘍壊死因子（TNF）－α産生阻害剤である、請求項12に記載の医薬。【請求項14】自己免疫疾患又はアレルギー疾患の治療剤である、請求項12に記載の医薬。
IPC(International Patent Classification)	C07C 39/15 with all hydroxy groups on non-condensed rings C07C 37/055 by substitution of a group bound to the ring by oxygen, e.g. ether group C07C 41/24 by elimination of halogen, e.g. elimination of HCl C07C 41/30 by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation C07C 43/23 containing hydroxy or O-metal groups A61K 31/05 Phenols A61K 31/09 having two or more such linkages A61P 29/00 Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs A61P 37/06 Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection A61P 43/00 Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P0001000000-A61P0041000000 A61P 37/08 Antiallergic agents
F-term	4C206AA01 Invention of drugs (with claims) 4C206AA02 With testing results of medical applications 4C206AA03 Invention of chemical substances (with claims) 4C206AA04 Invention of processes of preparing chemical substances (with claims) 4C206CA17 Attached to benzene rings Image 29) Image 30) 4C206CA33 Having ether oxygen bonding to aromatic rings 4C206MA01 Compounding ingredients described in the scope of claims being one ingredient 4C206MA04 Compounding ingredients described in the scope of claims being only efficacious ingredients 4C206NA14 Expression of new efficacies of drugs 4C206ZB07 Medicines for immunity regulation 4C206ZB08 Medicines for immunosuppression 4C206ZB11 Inflammation agents 4C206ZB13 Medicines for allergies 4C206ZB15 Medicines for rheumatism 4C206ZC41 Drugs specified by processes 4H006AA01 Substances 4H006AA02 Preparation method (separation, purification, and stabilization) 4H006AB20 Medical agents (diagnostic agents, antiallergic agent) 4H006AC22 Substitution (i.e. Wittig reaction) 4H006AC80 Introduction and elimination of protection groups or active groups 4H006FC52 Non-condensed rings 4H006FE13 Ar-OH and Ar-OM (Ar: aromatic ring) 4H006GN03 From alcohol and halogenated compounds (application from Williamson synthesis) 4H006GP12 Ar-OH and Ar-OM
Drawing ※Click image to enlarge.
State of application right	Registered

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Specification	P5408660
Domestic re-publication of PCT international publication for patent applications	WO2009031627(PDF,303KB)
Patent Gazette	P5408660(PDF,257KB)

Applicant	TOKYO UNIVERSITY OF AGRICULTURE (15) < School organization (7848)
IPC	C07 (1396) A61 (1898)
F-term	4C206 (143) 4H006 (459)

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