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APOPTOSIS INDUCER

Patent code P120007103
File No. FU383
Posted date Mar 27, 2012
Application number P2011-073353
Publication number P2012-206975A
Patent number P5794521
Date of filing Mar 29, 2011
Date of publication of application Oct 25, 2012
Date of registration Aug 21, 2015
Inventor
  • (In Japanese)清野 泰
  • (In Japanese)藤林 康久
  • (In Japanese)森 哲也
  • (In Japanese)佐野 圭祐
  • (In Japanese)中山 陽介
  • (In Japanese)池田 理絵
  • (In Japanese)角田 拓也
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人福井大学
Title APOPTOSIS INDUCER
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an apoptosis inducing radiopharmaceutical useful for internal radiation treatment of a cell proliferative disease.
SOLUTION: The apoptosis inducer shown by Formula (I) (wherein R1 is hydrogen or a 1-6C alkyl group; and R2 and R3 are each indeoendently hydrogen, hydroxyl or a halogen substituent group).
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

内照射治療とは、放射性薬剤を体内に投与し、標的部位にターゲティングすることにより、その放射性核種から放出される放射線によって治療を行うことをいう。内照射治療においては、主にβ線を放出する放射性核種が用いられている。β線はがん細胞に集積した際に高い治療効果が得られるが、β線の飛程が長いため集積部位を含めた周囲の正常細胞にも影響を及ぼしてしまうといった問題点がある。そこで、より飛程の短い放射線を用いた正常細胞に影響の少ない治療法が期待されており、オージェ電子を用いた内照射治療用放射性薬剤の開発研究が進められている。

オージェ電子とは、原子核に近い軌道にある電子が電子捕獲によって空いた軌道に、外殻から電子が移動するときに生じる遷移エネルギーを受けることで放出される電子である。オージェ電子には、水中における飛程が数ナノメートルと短い、放出中心から数ナノメートルの球内限定的に強い電離と大規模なDNA損傷を起こす、細胞基質あるいは細胞外ではオージェエミッタの崩壊による放射性毒性が10~100倍少ない、などの特徴がある。

内照射治療法の研究が進められているオージェ電子放出核種には、125Iや111Inなどが挙げられる。しかし125Iは半減期が60日と長く、副作用が発生したときの対処が困難であると考えられる。また111Inは金属元素のため薬剤設計が難しく、ターゲットとの親和性が低下しやすいなどの問題点が考えられる。

本発明者らは、5-ブロモ-2’-デオキシウリジン(以下、BrdUと記載する)を母体化合物とし、このフラノース環4’位の酸素原子を硫黄原子に置換した化合物(5-ブロモ-4’-チオ-2’-デオキシウリジン(以下、Br-BTdUと記載する))が、腫瘍の増殖能イメージング剤として利用できることを明らかにしている(非特許文献1および2参照)。しかしながら、Br-BTdUおよびその放射標識体が、細胞増殖抑制機能やアポトーシス誘導機能を有することや、内照射治療に有用な化合物であることについては、未だ開示されていない。

また、特許文献1には、式

【化1】
(省略)

(式中、R1は水素又はメチル基、R2は水素、ヒドロキシル又はハロゲン置換基、R3は水素、R4は酸素又は硫黄、R5は放射性ハロゲン置換基である。ただし、R1が水素であって且つR4が酸素である場合を除く)で表される化合物が、組織増殖能の診断や、増殖性疾患の治療に用いられることが開示されている。しかしながら、Br-BTdUがアポトーシスを誘導することや、Br-BTdUが細胞増殖性疾患の内照射治療に有用であることについては、記載も示唆もない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、アポトーシス誘導剤に関する。あるいは、細胞増殖性疾患に対する内照射治療薬に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
放射性臭素標識5-ブロモ-4’-チオ-2’-デオキシウリジンまたは式(I)で表される化合物を含んでなる、アポトーシス誘導剤であって、放射性臭素が、77Brであるアポトーシス誘導剤:
(式省略)
(式中、R1は水素又はC1-6アルキル基を示し、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシルまたはハロゲン置換基、Brは77Brを示す)

【請求項2】
 
放射性臭素標識5-ブロモ-4’-チオ-2’-デオキシウリジンまたは式(I)で表される化合物、ならびに医薬的に許容し得る担体を含んでなる、細胞増殖性疾患の内照射治療薬であって、放射性臭素が、77Brである内照射治療薬:
(式省略)
(式中、R1は水素又はC1-6アルキル基を示し、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシルまたはハロゲン置換基、Brは77Brを示す)

【請求項3】
 
細胞増殖性疾患が、癌である、請求項2に記載の治療薬。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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