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USE OF POLYMERIZED CYCLIC NITROXIDE RADICAL COMPOUND FOR ENHANCING ACTION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE SUBSTANCE

Patent code P120007298
File No. S2010-1168-N0
Posted date Apr 10, 2012
Application number P2010-211826
Publication number P2012-067025A
Patent number P5843086
Date of filing Sep 22, 2010
Date of publication of application Apr 5, 2012
Date of registration Nov 27, 2015
Inventor
  • (In Japanese)長崎 幸夫
  • (In Japanese)吉冨 徹
  • (In Japanese)尾崎 佑樹
  • (In Japanese)藤 加珠子
  • (In Japanese)池田 豊
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人 筑波大学
Title USE OF POLYMERIZED CYCLIC NITROXIDE RADICAL COMPOUND FOR ENHANCING ACTION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE SUBSTANCE
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a pharmaceutical formulation for enhancing delivery efficiency of a therapeutically active substance into in vivo target tissues or cells or enhancing activity of the therapeutically active substance in the target.
SOLUTION: The pharmaceutical formulation includes a polymerized cyclic nitroxide radical compound [the following general formula (II)] as an active component, wherein A represents a non-substituted or substituted 1C-12C alkoxy; L1 represents a linking group selected from the group consisting of an atomized bond, -(CH2)cS- and -CO(CH2)cS-; L2 represents a linking group selected from the group consisting of methylimino, methyliminomethyl, methyloxy, methyloxy methyl, methyl ester and methyl ester methyl.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


近年、抗がん剤をナノカプセルで内包することで副作用を無くすかもしくは低減し、また治療効率を上げられるドラックデリバリーシステムの研究・開発に注目が集まっている。実際に、高分子ミセルを用いた薬剤は、臨床試験まで進んでいる例がある。



一方、抗がん剤の効能を向上せしめる別の方策として、例えば、抗炎症作用、抗アレルギー作用、糖・たんぱく質・資質等の代謝、生体の免疫反応等に影響を及ぼすことの知られているデキサメタゾンを腫瘍に皮下投与することにより、カルボプラチン、ゲムシタビン、アドリアマイシンなどの抗がん剤の効果を向上させ得ることが報告されている(非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3)。しかしながら、デキサメタゾンのような低分子化合物は腫瘍近傍への集積効率が悪いことが問題となっている。



このような背景の下、上記のような薬剤に限らず、抗がん剤それら自体を初めとする多種多様な治療活性物質の生体内標的へのデリバリー効率または該標的における所期の活性を増強するための手段の開発ができれば当該技術分野にとって極めて重要な意義を有するであろう。

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物を有効成分として含有する治療活性物質の作用を増強するための製薬学的製剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
生体内標的組織または細胞への治療活性物質の有する活性を増強するための製薬学的製剤であって、有効成分として、
一般式(II)
【化1】
 


式中、Aは、非置換または置換C1-C12アルコキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基または式R1R2CH-の基を表し、ここで、R1及びR2は独立して、C1-C4アルコキシまたはR1とR2は一緒になって-OCH2CH2O-、-O(CH23O-もしくは-O(CH24O-を表し、
L1は、原子化結合、-(CH2cS-、-CO(CH2cS-からなる群より選ばれる連結基を表し、ここでcは1ないし5の整数であり、
L2は、メチルイミノ、メチルイミノメチル、メチルオキシ、メチルオキシメチル、メチルエステル及びメチルエステルメチルからなる群より選ばれる連結基を表し、
Rは、Rの総数nの少なくとも50%が2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル-4-イル、2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-1-オキシル-3-イル、2,2,5,5-テトラメチルピロリン-1-オキシル-3-イル及び2,4,4-トリメチル-1,3-オキサゾリジン-3-オキシル-2-イル、2,4,4-トリメチル-1,3-チアゾリジン-3-オキシル-2-イル及び2,4,4-トリメチル-イミダゾリンジン-3-オキシル-2-イルからなる群より選ばれる環状ニトロキシドラジカル化合物の残基を表し、存在する場合には、残りのRが水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
mは、20~5,000の整数を表し、そして
nは、3~1,000の整数を表す、
で表される高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物を含んでなり、
該治療活性物質がドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシンおよびピラルビシンからなる群より選ばれる抗腫瘍剤であり、かつ、
高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物が投与された後に、抗腫瘍剤が投与されるものである、製薬学的製剤。

【請求項2】
 
高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物と抗腫瘍剤とを組み合わせたことを特徴とする癌を予防または治療するための製薬学的製剤であって、
高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物が、一般式(II)
【化1】
 


式中、Aは、非置換または置換C1-C12アルコキシを表し、置換されている場合の置換基は、ホルミル基または式R1R2CH-の基を表し、ここで、R1及びR2は独立して、C1-C4アルコキシまたはR1とR2は一緒になって-OCH2CH2O-、-O(CH23O-もしくは-O(CH24O-を表し、
L1は、原子化結合、-(CH2cS-、-CO(CH2cS-からなる群より選ばれる連結基を表し、ここでcは1ないし5の整数であり、
L2は、メチルイミノ、メチルイミノメチル、メチルオキシ、メチルオキシメチル、メチルエステル及びメチルエステルメチルからなる群より選ばれる連結基を表し、
Rは、Rの総数nの少なくとも50%が2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル-4-イル、2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-1-オキシル-3-イル、2,2,5,5-テトラメチルピロリン-1-オキシル-3-イル及び2,4,4-トリメチル-1,3-オキサゾリジン-3-オキシル-2-イル、2,4,4-トリメチル-1,3-チアゾリジン-3-オキシル-2-イル及び2,4,4-トリメチル-イミダゾリンジン-3-オキシル-2-イルからなる群より選ばれる環状ニトロキシドラジカル化合物の残基を表し、存在する場合には、残りのRが水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
mは、20~5,000の整数を表し、そして
nは、3~1,000の整数を表す、
で表され、
抗腫瘍剤が、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシンおよびピラルビシンからなる群より選ばれ、かつ、
高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物が投与された後に、抗腫瘍剤が投与されるものである、製薬学的製剤。

【請求項3】
 
L1が原子化結合または-CH2CH2S-であり、L2がメチルイミノ、メチルイミノメチル、メチルオキシ、メチルオキシメチルからなる群よりえらばれ、そして
Rが、次式
【化2】
 


式中、R’はメチル基である,
のいずれかで表される、請求項1または2記載の製薬学的製剤。

【請求項4】
 
L2がメチルイミノまたはメチルオキシである、請求項3記載の製薬学的製剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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