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DETERMINATION METHOD OF AUTOSOMAL DOMINANT POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE AND SCREENING METHOD FOR PREVENTIVE AND THERAPEUTIC DRUG

Patent code P120007691
File No. S2010-0799
Posted date Jun 20, 2012
Application number P2010-261665
Publication number P2012-112784A
Patent number P5717128
Date of filing Nov 24, 2010
Date of publication of application Jun 14, 2012
Date of registration Mar 27, 2015
Inventor
  • (In Japanese)阿部 高明
  • (In Japanese)長尾 静子
  • (In Japanese)曽我 朋義
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人東北大学
Title DETERMINATION METHOD OF AUTOSOMAL DOMINANT POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE AND SCREENING METHOD FOR PREVENTIVE AND THERAPEUTIC DRUG
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a determination method of autosomal dominant polycystic kidney disease using an autosomal dominant polycystic kidney marker substance, and to provide a method for screening a drug that can be used for drastic therapy and prevention.
SOLUTION: Autosomal dominant polycystic kidney disease is determined by detecting or quantitatively determining a marker substance of autosomal dominant polycystic kidney disease (5-methyl-2-deoxycytidine, glucosamine, ectoine, 2-deoxycytidine, allantoate, o-hydroxybenzoic acid, phenaceturic acid, 3-phenylpropionic acid, decanoic acid, hydroxydecanoic acid, and the like), and comparing the obtained results with detection results or quantitative determination results of the marker substance of autosomal dominant polycystic kidney disease in a normal control blood sample.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


腎不全患者等の腎疾患を有する患者、特に腎透析を受ける患者の数は年々増加の一途を辿っており、現在20万人の患者が維持透析療法を行っており、さらに毎年3万人以上が新たに透析導入に至っている。透析療法には、一人あたり年間約500万円の費用がかかるため、20万人に対して約1兆円の医療費が恒常的に必要となっている。また、近年、慢性腎臓病(Chronic Kidney Disease:CKD)という疾患概念が提唱され、その予防・治療の重要性に対する認識が高まりを見せている。CKDはCommon Diseaseであり、糸球体濾過量(GFR)60未満の対象者が1926万人にも上ることから、CKD対策が急務の課題となっている。以上のような状況下において、腎不全やCKD等の腎疾患の症状の予防法や、そのような症状を緩和し、透析導入を遅らせる治療法が開発されれば、患者のQOL(クオリティオブライフ)に資するだけでなく、医療費の大幅な削減が可能となり社会に大きく貢献することができる。



腎不全に罹患すると、健常の場合では腎臓より排泄される様々な物質が体内に蓄積する。これらの物質は、腎不全の病態を診断するマーカー物質として利用されることもある。例えば、尿中に排泄されるアルブミン等の腎疾患マーカータンパク質の増加を指標として腎疾患の検出・診断する方法等が一般的に用いられている。この他の方法として、例えば、腎疾患患者の血液中でヒトリポカリン型プロスタグランジンD合成酵素の濃度が上昇することを利用した腎疾患の検出方法(特許文献1参照)や、腎不全等の患者の血液中や尿中でENDO180受容体ポリペプチドの濃度が上昇することを利用した腎症の診断方法(特許文献2参照)が知られている。また、本発明者らは、キャピラリー電気泳動質量分析計(capillary electrophoresis mass spectrometry:CE-MS)を用いて腎機能低下時に蓄積し毒性を示す新規代謝性物質を網羅的に解析し、該物質を腎疾患マーカー物質として用いた腎疾患の判定方法を提唱している(特許文献3参照)。



染色体優性多発性嚢胞腎(autosomal dominant polycystic kidney disease:ADPKD)はCKDの一つであり、日本でも2000~4000人に1人罹患するといわれている腎疾患であり、発症すると両側の腎臓に嚢胞が多発する。進行すると腎不全を発症するほか、多くの症例で高血圧を伴うといった他の腎不全とは異なる症状も現れる。原因としては、細胞外マトリクスからの(増殖・分化・輸送の)シグナルの細胞内への伝達に関与する「ポリシスチン蛋白」をコードするPKD1遺伝子(頻度85%)、PKD2(頻度15%)の遺伝子異常があることが分かっているが、未知の原因遺伝子があることも知られている。



本疾患の診断には超音波断層像またはCTで両側の腎臓に多数の嚢胞が存在することを確認することが必要であり、早期判定は不可能である。受診の原因になった自覚症状としては、肉眼的血尿(31%)、側腹部・背部痛(30%)、家族に多発性嚢胞腎患者がいるから(11%)、易疲労感(9%)、腹部腫瘤(8%)、発熱(7%)、浮腫(6%)、頭痛(5%)、嘔気(5%)、腹部膨満(4%)等がある。また、遺伝子解析による診断も可能であるが、PKD1及びPKD2以外にも原因遺伝子があることから、確実な診断方法ではない。さらに、本疾患に対する抜本的な治療法や予防法は存在せず、現在は高血圧の治療、血液透析などの対症療法が採られるのみである。

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、染色体優性多発性嚢胞腎マーカー物質を用いた染色体優性多発性嚢胞腎の判定方法や、かかる染色体優性多発性嚢胞腎マーカー物質を用いた染色体優性多発性嚢胞腎の予防・治療薬のスクリーニング方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
被検血液試料中に存在する、以下の蓄積カチオン性物質、減少カチオン性物質、蓄積アニオン性物質、及び減少アニオン性物質からなる群から選ばれる1種又は2種以上の染色体優性多発性嚢胞腎マーカー物質を検出又は定量する工程を有することを特徴とする染色体優性多発性嚢胞腎の判定のためのデータを提供する方法。
(蓄積カチオン性物質):5-メチル-2-デオキシシチジン、グルコサミン、エクトイン
(減少カチオン性物質):2-デオキシシチジン
(蓄積アニオン性物質):アラントエート、o-ヒドロキシ安息香酸、フェナセツル酸、3-フェニルプロピオン酸
(減少アニオン性物質):デカン酸、ヒドロキシデカン酸

【請求項2】
 
被検血液試料中に存在する染色体優性多発性嚢胞腎マーカー物質の検出結果又は定量結果を、正常対照血液試料中に存在する染色体優性多発性嚢胞腎マーカー物質の検出結果又は定量結果と比較する工程をさらに有することを特徴とする請求項1に記載の染色体優性多発性嚢胞腎の判定のためのデータを提供する方法。

【請求項3】
 
検出又は定量した染色体優性多発性嚢胞腎マーカー物質が、以下の蓄積カチオン性物質及び蓄積アニオン性物質からなる群から選択される場合は、被検血液試料中に存在する染色体優性多発性嚢胞腎マーカー物質の濃度が、正常対照血液試料中に存在する染色体優性多発性嚢胞腎マーカー物質の濃度よりも高いときに、被検血液試料の提供者が染色体優性多発性嚢胞腎であることを示すことを特徴とする請求項2記載の染色体優性多発性嚢胞腎の判定のためのデータを提供する方法。
(蓄積カチオン性物質):5-メチル-2-デオキシシチジン、グルコサミン、エクトイン
(蓄積アニオン性物質):アラントエート、o-ヒドロキシ安息香酸、フェナセツル酸、3-フェニルプロピオン酸

【請求項4】
 
検出又は定量した染色体優性多発性嚢胞腎マーカー物質が、以下の減少カチオン性物質及び減少アニオン性物質からなる群から選択される場合は、被検血液試料中に存在する染色体優性多発性嚢胞腎マーカー物質の濃度が正常対照血液試料中に存在する染色体優性多発性嚢胞腎マーカー物質の濃度よりも低いときに、被検血液試料の提供者が染色体優性多発性嚢胞腎であることを示すことを特徴とする請求項2記載の染色体優性多発性嚢胞腎の判定のためのデータを提供する方法。
(減少カチオン性物質):2-デオキシシチジン
(減少アニオン性物質):デカン酸、ヒドロキシデカン酸

【請求項5】
 
以下の工程A~Dを有することを特徴とする染色体優性多発性嚢胞腎予防・治療剤のスクリーニング方法。
染色体優性多発性嚢胞腎非ヒト動物に被検物質を投与する工程A;
該非ヒト動物から血液試料を採取する工程B;
該血液試料中に存在する、以下の蓄積カチオン性物質、減少カチオン性物質、蓄積アニオン性物質、及び減少アニオン性物質からなる群から選ばれる1種又は2種以上の染色体優性多発性嚢胞腎マーカー物質を検出又は定量する工程C;
(蓄積カチオン性物質):5-メチル-2-デオキシシチジン、グルコサミン、エクトイン
(減少カチオン性物質):2-デオキシシチジン
(蓄積アニオン性物質):アラントエート、o-ヒドロキシ安息香酸、フェナセツル酸、3-フェニルプロピオン酸
(減少アニオン性物質):デカン酸、ヒドロキシデカン酸;
血液試料中に存在する染色体優性多発性嚢胞腎マーカー物質の検出結果又は定量結果を正常対照血液試料中に存在する染色体優性多発性嚢胞腎マーカー物質の検出結果又は定量結果と比較する工程D;

【請求項6】
 
染色体優性多発性嚢胞腎の判定マーカーとして使用するための5-メチル-2-デオキシシチジン、グルコサミン、エクトイン、2-デオキシシチジン、アラントエート、o-ヒドロキシ安息香酸、フェナセツル酸、3-フェニルプロピオン酸、デカン酸、ヒドロキシデカン酸から選ばれる1種又は2種以上の化合物。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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