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(In Japanese)神経難病の画像診断薬及び体外診断薬

Patent code P120007914
File No. RX15P05
Posted date Sep 24, 2012
Application number P2011-501696
Patent number P5699286
Date of filing Feb 26, 2010
Date of registration Feb 27, 2015
International application number JP2010053590
International publication number WO2010098502
Date of international filing Feb 26, 2010
Date of international publication Sep 2, 2010
Priority data
  • P2009-045531 (Feb 27, 2009) JP
  • P2009-045705 (Feb 27, 2009) JP
Inventor
  • (In Japanese)遠山 育夫
  • (In Japanese)田口 弘康
  • (In Japanese)森川 茂廣
  • (In Japanese)漆谷 真
  • (In Japanese)柳沢 大治郎
  • (In Japanese)永江 知音
  • (In Japanese)白井 伸明
  • (In Japanese)平尾 浩一
  • (In Japanese)加藤 雅也
  • (In Japanese)木村 博彦
  • (In Japanese)岡田 隆士
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人滋賀医科大学
  • (In Japanese)滋賀県
Title (In Japanese)神経難病の画像診断薬及び体外診断薬
Abstract (In Japanese)開示されているのは、フッ素原子を含む式(I):
(式省略)
(式中、R1a及びR1bはそれぞれ独立に水素原子、アルキル、アセチル又はメトキシカルボニルであり、R2はそれぞれ独立にフッ素原子、CHF2-、CF3-、CHF2O-又はCF3O-であり、R3はそれぞれ独立に水素原子又はフッ素原子であり、Aはアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル又はR4-(CH2m-であり、R4はヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アセチルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ又はCONR5R6であり、R5及びR6はそれぞれ独立に水素原子又はアルキルであり、mは1~5の整数である)で表されるクルクミン誘導体又はその塩、及びアミロイドβペプチドの凝集体が蓄積する疾患を診断するための画像診断薬であって、1,3-ジカルボニル構造を有する化合物を含み、前記化合物はケト型とエノール型が存在し、前記ケト型とエノール型がアミロイドβペプチドの凝集体に対する親和性が異なる、画像診断薬である。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

アルツハイマー病は、初老期から老年期に起こる進行性の痴呆を特徴とする疾患であり、現在、国内の患者数は100万人以上と言われている。今後人口の高齢化に伴いその数は確実に増加すると予想される。アルツハイマー病の臨床症状は、記憶障害、高次脳機能障害(失語、失行、失認、構成失行)等である。その症状は他の痴呆疾患でも共通して見られることが多く、臨床症状だけでアルツハイマー病と確定診断することは極めて困難である。アルツハイマー病はこれまで根本治療法がなかったが、1999年にワクチン療法がモデルマウスで成功して以来、根本治療法開発への期待が高まっている(非特許文献1)。これら根本治療法を有効に活用するためには、早期にアルツハイマー病を診断する必要がある。
一方、アルツハイマー病の特徴的な病理組織所見としては、老人斑と神経原線維変化がある。前者の主構成成分はβシート構造をとったアミロイドβ蛋白であり、後者のそれは過剰リン酸化されたタウ蛋白である。現在、アルツハイマー病の発症には、アミロイドβペプチドが蓄積することが、最初におこる重大病理変化であるというアミロイド仮説が有力である(非特許文献2)。アルツハイマー病においては臨床症状が発症するかなり前から、脳内ではアミロイドβ蛋白の蓄積等の上記病理的組織変化が始まっていることが知られている。したがって、脳内のアミロイドβ蛋白をマーカーとして検出することが、アミロイドが蓄積する疾患、特にアルツハイマー病の早期診断方法の1つとなる。
このような観点から、近年、脳内アミロイドβ蛋白に選択的に結合するポジトロン断層撮影法(PET)やシングルフォトン断層撮影法(SPECT)用の放射性造影剤の研究が進められている(非特許文献3)。アミロイドに親和性の高い古典的な化合物としては、アルツハイマー病の病理的確定診断に使用されているコンゴーレッド、チオフラビンSおよびチオフラビンTがある。その多くは、血液脳関門を通過しがたく静脈内投与しても殆ど脳内へは移行しない。また、近年、種々の構造体にアミロイド親和性が見出されており、その一つとしてクルクミンがある(非特許文献4)。そこで、血液脳関門の透過性を考慮した造影剤の研究が進められ、ISB、PIB、BF-168(特許文献1)等の造影剤が開発されており、そのいくつかは臨床試験で良好な成績が得られている。しかし、それらは、11C、13N、15O、18F等の放射性核種を用いるため放射線障害による副作用が懸念されるとともに、近くにサイクロトロン施設を併設する必要があり、放射性核種を用いない診断方法が望まれている。
放射性核種を用いない診断方法の一つとして核磁気共鳴イメージング法(MRI)がある。近年、19F-MRIを用いて老人斑の画像化に成功したとの報告(特許文献2、特許文献3,非特許文献5)がなされ、MRI診断への期待が高まっている。しかしながら、MRIはPET等に比べ検出感度が低いことが知られており、安全なアルツハイマー病の診断法確立に向け、高感度のMRI造影剤の開発が切望されている。
また、体外診断薬としては、アミロイドβペプチドに対する特異抗体を用いたELISA法の研究が進められている(非特許文献6)。最近、アルツハイマー病の神経細胞死の原因物質は、アミロイドβペプチドそのものよりもアミロイドβペプチドオリゴマーなどの凝集体であるという仮説が有力になってきた(非特許文献7)。従来のアミロイドβペプチドに対する特異抗体を用いたELISA法は、脳脊髄液中や血清中のアミロイドβペプチド量を定量することが可能であるが、神経毒性の本態とされるアミロイドβペプチドオリゴマーなどの凝集体を特異的に検出することはできない。
そこで、アミロイドβペプチドオリゴマーなどの凝集体が、アルツハイマー病で生じる神経細胞死の原因であるという仮説に基づき、アミロイドβペプチドオリゴマーなどの凝集体を特異的に検出する方法や材料の開発がすすめられている。これまでにアミロイドβペプチドオリゴマーに特異的に反応する抗体の作製が報告されている(非特許文献8)。抗体を体外診断薬として使う場合は、ELISA法などの煩雑な操作が必要となり、測定に要する時間も数時間以上要する、また抗体は、高分子量のタンパクであり、血液脳関門をほとんど通過しないため、画像診断薬としては使えない。
MR画像用の造影剤は、アミロイドβペプチドに結合する性質をもつ材料をフッ素(19F)標識し、アルツハイマー病患者脳に出現する老人斑に結合させたのち、19Fの信号を検出して老人斑を画像化している(非特許文献5、上述)。一般にどのような化合物であっても、19Fの信号は、材料が遊離状態で強く、老人斑に結合すると減弱する。したがって、単に老人斑に結合する材料よりも老人斑の存在する部位で結合・遊離を局所的に繰り返す性質をもつ材料が望ましい。
PET用の造影剤は、アミロイドβペプチドに結合する性質をもつ材料を放射性標識し、アルツハイマー病患者脳に出現する老人斑に結合させることで、老人斑を画像化している(非特許文献3、上述)。放射性標識した材料は、短期間で除去される方が放射線障害などの副作用が少ない。したがって、結合して画像化が終了した後、老人斑から遊離してすみやかに排泄されることが望ましい。
ケト・エノール互変異性は、ある化合物がとる構造の違いを示す性質であり、同じ化合物がケト型とエノール型の平衡混合物として存在する。したがって、同じ化合物でありながら周囲の環境により、ケト型の割合が多くなったり、エノール型の割合が多くなったりする。また、構造の違いにより色調の違い、吸収スペクトルの違い、蛍光発光の違い、あるいは他の物質との相互作用の違いなど、さまざまな相違点をもつ。しかしながら、ケト・エノール互変異性に注目し、この現象を積極的に利用した試薬、診断薬は開発されていない。
なお、前記のように1,3-ジカルボニル構造を有するクルクミンはアミロイドβペプチドに結合することが知られており(非特許文献4、上述)、アルツハイマー病の画像診断薬への応用も検討されているが、ケト・エノール互変異性を積極的に利用したものではない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、アミロイドβ蛋白が蓄積する疾患の画像診断に有用な新規クルクミン誘導体又はその塩、それを有効成分とする画像診断薬、及びアミロイドβ蛋白又は老人斑の染色薬に関する。また、本発明は、ケト・エノール互変異性を利用したアミロイドβペプチドの凝集体が蓄積する疾患の画像診断薬及び体外診断薬に関するものである。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
式(I):
【化1】
 
(省略)
(式中、R1a及びR1bはそれぞれ独立に水素原子、アルキル、アセチル又はメトキシカルボニルであり、R2はそれぞれ独立にフッ素原子、CHF2-、CF3-、CHF2O-又はCF3O-であり、R3はそれぞれ独立に水素原子又はフッ素原子であり、Aはアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル又はR4-(CH2m-であり、R4はヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アセチルオキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ又はCONR5R6であり、R5及びR6はそれぞれ独立に水素原子又はアルキルであり、mは1~5の整数である)で表されるクルクミン誘導体又はその塩。

【請求項2】
 
請求項1に記載のクルクミン誘導体又はその塩を有効成分とするアミロイドβ蛋白が蓄積する疾患の画像診断薬。

【請求項3】
 
アミロイドβ蛋白が蓄積する疾患がアルツハイマー病である請求項2に記載の画像診断薬。

【請求項4】
 
画像診断がMRIである請求項2に記載の画像診断薬。

【請求項5】
 
請求項1に記載のクルクミン誘導体又はその塩を有効成分とする組織中のアミロイドβ蛋白又は老人斑の染色薬。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2011501696thum.jpg
State of application right Registered


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