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NOVEL AMIDE COMPOUND AND APPLICATION THEREOF

Patent code P120008230
File No. S2012-0444-N0
Posted date Nov 13, 2012
Application number P2012-037082
Publication number P2013-170164A
Patent number P5881460
Date of filing Feb 23, 2012
Date of publication of application Sep 2, 2013
Date of registration Feb 12, 2016
Inventor
  • (In Japanese)宮田 直樹
  • (In Japanese)鈴木 孝禎
  • (In Japanese)粕谷 侑輝
Applicant
  • Nagoya City University
Title NOVEL AMIDE COMPOUND AND APPLICATION THEREOF
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel amide compound inhibiting HDAC3 selectively, and a medicine (especially, an HDAC3 inhibitor) containing the compound.
SOLUTION: A compound represented by general formula (I) or a salt thereof, and a medicine containing the same are provided. (In the formula, a ring A is a hydrocarbon ring or a hetero ring, R is lower alkyl, lower alkoxy, halo-lower alkyl or the like, n is an integer of 0-5, T is a single bond, lower alkylene, lower alkenylene or the like, R1 is a hydrogen atom or lower alkyl, m is 0, 1 or 2, and U is a single bond, lower alkylene, lower alkenylene, arylene or heteroarylene).
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


ヒストン脱アセチル化酵素(以下、「HDAC」とも表記する)は、アセチル化されたヒストンのリシン残基を脱アセチル化する反応を触媒し、多くの遺伝子発現を制御している。ヒストンのリシン残基ε-アミノ基がアセチル化されると、ヒストンの正電荷が中和されてヌクレオソーム構造が弛緩し、そのプロモータ領域に転写調節因子がアクセスしやすくなり、結果的に転写が活性化される。逆に、ヒストンの脱アセチル化が亢進するとヌクレオソーム構造が凝縮し、転写が抑制される。



最近のHDACアイソザイムの同定、機能解析により、HDACの機能はヒストンのアセチル化修飾だけでなく、その他多くのタンパク質がアセチル化修飾を受けることが分かってきている。HDACの標的となる非ヒストンタンパク質として、例えば、構造タンパク質、シャペロンタンパク質、DNA結合核内受容体、DNA結合転写因子、転写制御因子、クロマチンリモデリング因子、シグナルメディエーター、DNA修復酵素、核移行因子などが挙げられる。これらの非ヒストンタンパク質は、HDACによりアセチル化修飾を受けることでタンパク質の機能や安定性が変動し、またタンパク質-タンパク質相互作用に変化を生じる。



そして、これらのHDACの基質となるタンパク質は、遺伝子発現、細胞の増殖、分化、さらには細胞死に至る多くの生物学的プロセスに直接的に又は間接的に関与している。



これまでに、HDACのアイソフォームであるヒストン脱アセチル化酵素3(以下、「HDAC3」とも表記する)に関する研究が報告されている。例えば、非特許文献1には、HDAC3がフリードライヒ失調症(Friedreich's ataxia)における遺伝子抑制において役割を果たしていることが報告されている。非特許文献2には、HDAC3の阻害が、HIV-1の潜伏感染細胞の再活性化と関連していることが報告されている。非特許文献3には、HDAC3がNF-κBのp65サブユニットと相互作用して、当該p65を脱アセチル化し得ることが記載されている。非特許文献4には、HDAC3が結腸腫瘍でアップレギュレートされたタンパクであること、結腸癌細胞の増殖及び分化のレギュレーターであることが報告されている。



そのため、HDAC3を選択的に阻害する物質は、新規の抗癌剤、神経変性疾患治療剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、生物試験用試薬などとなり得ることが期待される。



これまでに、HDAC3の阻害活性を有する化合物として、SAHA(ボリノスタット)(非特許文献5)、(N-(4-メチルベンゾイル)グリシル-N-(2-アミノフェニル)-β-アラニンアミド(以下、「3P」とも表記する)を含む種々のベンズアミド化合物(非特許文献6)等が報告されている。



しかし、SAHAは、HDAC3に対して高い阻害活性を有するものの、他のHDAC(例えばHDAC4、6、8等)に対しても高い阻害活性を示してしまうため、HDAC3の選択的阻害という観点から満足できるものではなかった。



また、3Pについては、HDAC3に対する選択的な阻害活性はあるものの、HDAC3の阻害活性度は低いものであった。

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素3(HDAC3)の選択的阻害活性を有する新規アミド化合物、及びその化合物を用いた医薬(特に、HDAC3阻害剤)に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
式I-1又はI-2で表される化合物又はその塩。
【化1】
 



【請求項2】
 
前記請求項1に記載の化合物又はその塩を含有する医薬。

【請求項3】
 
前記請求項1に記載の化合物又はその塩を含有するHDAC3阻害剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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