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NOVEL HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE, AND USE THEREOF

Patent code P120008231
File No. S2012-0445-N0
Posted date Nov 13, 2012
Application number P2012-038977
Publication number P2013-173690A
Patent number P5946288
Date of filing Feb 24, 2012
Date of publication of application Sep 5, 2013
Date of registration Jun 10, 2016
Inventor
  • (In Japanese)宮田 直樹
  • (In Japanese)鈴木 孝禎
  • (In Japanese)小笹 弘貴
  • (In Japanese)水上 民夫
  • (In Japanese)佐々木 隆造
  • (In Japanese)束田 裕一
Applicant
  • Nagoya City University
  • Nagahama Institute of Bio-Science and Technology
  • Frontier Pharma Inc.
  • Kyushu University
Title NOVEL HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE, AND USE THEREOF
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel hydroxamic acid derivative having an inhibitory activity against KDM7 being a histone demethylase, and a cancer cell proliferation-suppressing action, and to provide medicines (particularly a KDM7 inhibitor and anticancer agent) using the derivative.
SOLUTION: A compound represented by general formula (I) (wherein R is a linear, branched or annular alkyl group; and n is an integer of ≥6), a salt thereof, hydrate, solvate or prodrug are provided. The compound can be used as a medicine (particularly an anticancer agent) or a KDM7 inhibitor.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

ヒストンは、真核生物においてDNAを折りたたんでクロマチン構造を形成するタンパク質であり、様々な酵素の働きによって化学修飾されている。これにより、クロマチン構造が変化し、遺伝子の発現が制御されると考えられている。近年、こうしたエピジェネティックな遺伝子制御に関する様々な知見が発見されている。

これらのなかでも、ヒストンリシン残基のメチル化は、エピジェネティックな遺伝子発現制御において中心的な役割を果たしている。ここで、メチル化されたヒストンリシン残基については、トリメチル化体、ジメチル化体及びモノメチル化体の3種のメチル化体が存在しており、クロマチン構造及び転写に関しては、それぞれのメチル化体が異なった影響を与えることが示唆されている。

ここで、ヒストンリシン残基のメチル化反応は、ヒストンメチル化酵素が担っている。従来、このヒストンのメチル化修飾は不可逆的な反応であると考えられていた。ところが最近、フランビン依存性ヒストン脱メチル化酵素、α-ケトグルタル酸依存性ヒストン脱メチル化酵素(JHDM)等が発見され、反応式(A):

【化1】
(省略)

で示されるように、ヒストンリシン残基のメチル化及び脱メチル化は、メチル化酵素及び脱メチル化酵素による酵素的可逆反応により制御されていることが明らかとなった(非特許文献1)。

α-ケトグルタル酸依存性ヒストン脱メチル化酵素(JHDM)の生物学的機能の詳細については未だ明らかとなっておらず、特に、JHDMの一種であるKDM7(KDM7a、及び、KDM7b(PHF8とも言う))の詳細についてはほとんど明らかになっていない。しかしながら、siRNAによるKDM7の欠損は、骨肉種細胞の増殖を抑制することが明らかになった(非特許文献2)。また、前立腺癌細胞においてKDM7をノックダウンさせると、細胞増殖阻害がみられることも報告された(非特許文献3)。これらのことから、KDM7阻害剤(特にKDM7選択的阻害剤)は、その酵素の働きを調べるバイオプローブとして有効であるのみならず、新たな作用機序の抗癌剤等の治療薬としても期待できるため、活発に研究が進められている。

現在知られているJHDM阻害剤としては、
N-オキサリルグリシン(NOG):

【化2】
(省略)

2,4-ピリジンジカルボン酸(PCA):

【化3】
(省略)

等が知られている(非特許文献4及び5)。

しかしながら、これらの化合物は、JHDM阻害剤として知られているものの、KDM7阻害活性は低く、選択性にも乏しかった。

一方、JHDM阻害剤としては、本発明者らが発見したヒドロキサム酸誘導体(NCDM-32):

【化4】
(省略)

等も知られている。

以上のように、現在知られているJHDM阻害剤は、KDM7阻害活性を十分有するとは言えず、また、選択性にも乏しい。そのため、バイオプローブとして使用することが困難であり、また、新たな作用機序の抗癌剤として使用するにも副作用のおそれが懸念される。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、ヒストン脱メチル化酵素であるKDM7の阻害活性及び抗癌作用を有する新規ヒドロキサム酸誘導体、及び該誘導体を用いた医薬(特にKDM7阻害剤及び抗癌剤)に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
一般式(IA):
【化1】
 
(省略)
[式中、Rは分岐鎖若しくは環状のアルキル基、又はアリール基;nは6以上の整数である。]
、又は一般式(IB):
【化2】
 
(省略)
[式中、Rはメチル基又はエチル基;nは6~10の整数である。]
で示される化合物、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ(プロドラッグは、末端のカルボキシル基を一般式(a):
-COOR1
[式中、R1は炭素数1~6のアルキル基である。]
で示される構造の基とした化合物、又はヒドロキサム酸の水酸基(窒素に結合した水酸基)を一般式(b):
-OR2
[式中、R2は炭素数1~6のアルキル基である。]
で示される構造の基とした化合物である)。

【請求項2】
 
一般式(I):
【化3】
 
(省略)
[式中、Rは直鎖、分岐鎖若しくは環状のアルキル基、又はアリール基;nは6以上の整数である。]
で示される化合物、又はその塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグ(プロドラッグは、末端のカルボキシル基を一般式(a):
-COOR1
[式中、R1は炭素数1~6のアルキル基である。]
で示される構造の基とした化合物、又はヒドロキサム酸の水酸基(窒素に結合した水酸基)を一般式(b):
-OR2
[式中、R2は炭素数1~6のアルキル基である。]
で示される構造の基とした化合物である)を含有する医薬。

【請求項3】
 
抗癌剤である、請求項2に記載の医薬。

【請求項4】
 
一般式(I):
【化4】
 
(省略)
[式中、Rは直鎖、分岐鎖若しくは環状のアルキル基、又はアリール基;nは6以上の整数である。]
で示される化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を含有するKDM7阻害剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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